Description du sujet de thèse

L’homéostasie du cholestérol est un processus central de la biologie cellulaire, impliquant un réseau complexe d’organites spécialisés dans sa synthèse, son transport, son stockage et sa dégradation. En conditions normales, le cholestérol est majoritairement synthétisé dans le réticulum endoplasmique (RE) ou capté par endocytose des lipoprotéines au niveau des lysosomes. Sa distribution correcte entre les différents compartiments cellulaires, notamment l’appareil de Golgi, les membranes plasmiques, les lysosomes et les gouttelettes lipidiques (LDs), est essentielle au maintien de la fonction cellulaire. Cette thèse explorera les circuits intracellulaires du cholestérol, avec une attention particulière sur : 1-Les voies de trafic du cholestérol libre et estérifié entre le RE, le Golgi, les lysosomes et les LDs. 2-Les structures de contact inter-organites (MCSs, membrane contact sites), notamment entre RE–LDs, lysosome–LDs et Golgi–LDs, qui permettent un transfert lipidique non vésiculaire rapide et ciblé. 3-Les protéines régulatrices clés, comme les oxystérol binding proteins (ORPs), STARDs, Rab GTPases ou encore les protéines de jonction (ex. : VPS13, SNX14), qui orchestrent ces flux lipidiques. 4-Les mécanismes de stockage du cholestérol estérifié dans les LDs, via l’action des acyl-CoA:cholesterol acyltransferases (ACATs/SOATs), et son remobilisation en réponse aux besoins cellulaires. 5-Les conséquences d’une altération de ce trafic, notamment dans des pathologies telles que les maladies de surcharge lysosomale (ex. : Niemann-Pick type C, Gaucher), l’athérosclérose, ou les troubles métaboliques associés à l’obésité.

Contexte de travail

Cette thèse se déroulera au Laboratoire de Physique de l’École Normale Supérieure (LPENS), situé au 24 rue Lhomond, 75005 Paris, au sein du département de physique de l’ENS-PSL. Le LPENS est un laboratoire de recherche fondamentale d’excellence, à l’interface de la physique, de la biologie, des mathématiques et des sciences cognitives.

Le projet s’inscrira dans un environnement de travail résolument interdisciplinaire, réunissant des expertises en biophysique des membranes, biologie cellulaire, imagerie avancée et modélisation quantitative. Le doctorant ou la doctorante bénéficiera de l’accès à des plateformes technologiques de pointe (microscopie à haute résolution, spectrométrie de masse lipidique, génomique fonctionnelle) ainsi que d’un encadrement pluridisciplinaire favorisant les échanges entre physiciens, biologistes et chimistes.

Contraintes et risques

Biologiques