Description du sujet de thèse

Le projet SIMPA (financé par l'ANR) vise à étudier les interactions entre sucres et peptides, allant des modèles en phase gazeuse jusqu'aux molécules pharmaceutiques grandeur nature, notamment entre les les mannoses et protéines récepteurs à mannose (RM), qui sont exploitées dans le cadre de thérapies photodynamiques ciblées (PDT). Le projets combine des approches complémentaires de chimie physique expérimentale et computationnelle pour étudier les interactions moléculaires entre les sucres et les peptides avec des perspectives fondamentales et appliquées

Notre objectif est d'étudier les interactions sucre-MR à l'échelle microscopique. La sélectivité, la force et la spécificité de la reconnaissance moléculaire spécifique entre les modèles de mannose et les protéines réceptrices insérées dans des membranes artificielles ou exposées à la surface de cellules vivantes, sont abordées par des méthodes de science des surfaces, à l'échelle des sous-unités moléculaires à l'IGPS. A l'ISMO, la stratégie microscopique va encore plus loin en étudiant les propriétés structurales de complexes constitués de modèles de sous-unités, soit isolés en phase gazeuse, soit micro-solvatés, qui seront interrogés au niveau de chaque interaction non covalente, groupe moléculaire par groupe moléculaire. A l'ICMMO, les modèles seront synthétisés et leurs propriétés de dynamique conformationnelle en milieu aqueux seront étudiées par spectroscopie RMN.

Cette approche expérimentale sera complétée par des simulations de dynamique moléculaire, réalisées au LBT sur les modèles dans divers environnements, depuis les modèles en phase gazeuse, jusqu'aux systèmes grandeur nature étudiés à l'IGPS, jusqu'au mannose en interaction avec une protéine réceptrice, intégrée dans une bicouche artificielle.

Le ou la candidat·e exécutera des simulations de dynamique moléculaire classique tous atomes sur l'assemblage récepteur/sucre, et l'analyse des trajectoires résultantes apportera des informations supplémentaires sur la dynamique et la stabilité de l'interface entre la protéine et le groupe mannose. Cela donnera notamment une image détaillée des contacts formés entre atomes au cours du temps, permettant ainsi de comprendre la force des interactions observées expérimentalement. Ces informations guideront la conception de nouveaux modèles affichant une spécificité améliorée pour le récepteur DC-SIGN cible par rapport à MRC1. Si nécessaire, le candidat développera également un modèle plus grand, avec la protéine incorporée dans une bicouche lipidique, en utilisant des simulations gros grains (avec le modèle MARTINI). Les approches entièrement atomiques et à gros grains bénéficieront des développements récents en matière de paramétrisation des champs de force, qui ont rendu facilement accessible la simulation de grands systèmes comprenant des groupes de sucres. Tous les résultats de cette tâche seront systématiquement comparés aux données expérimentales obtenues par le partenaire IGPS.

Contexte de travail

Laboratoire de Biochimie Théorique (http://www-lbt.ibpc.fr/)
Le LBT possède une expertise de longue date dans la modélisation informatique de pointe des systèmes biomoléculaires. En particulier, le groupe s'est récemment concentré sur la recherche sur les interactions protéiques qui incluent des partenaires désordonnés, des protéines immobilisées sur des surfaces solides, ainsi que sur la modélisation de grands assemblages biomoléculaires et de leur dynamique.

Contraintes et risques

Qualifications : Le ou la candidat·e doit être titulaire d'une maîtrise (ou prévoir de terminer son diplôme en 2024) en chimie, en physique ou en bioinformatique, avec une solide expérience en modélisation de systèmes biomoléculaires. Une expérience avec les outils de modélisation classiques tels que la dynamique moléculaire est attendue.
Le ou la candidat·e devra également :
- être très motivé·e à mener un projet de recherche collaboratif avec un groupe expérimental.
- avoir de bonnes compétences en communication en anglais (lecture, écriture et expression orale).
- être capable de présenter clairement ses résultats de recherche.
- être familier·e avec le système d'exploitation Linux
- avoir une expérience avec les langages de programmation (C, Fortran, Python, Perl, bash,…