Description du sujet de thèse

Ce projet s’inscrit dans la recherche de biomarqueurs d’imagerie, fondés sur la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (SRM), permettant d’aider à comprendre les voies métaboliques, neuronales majeurs impliquées dans les maladies psychiatriques et d’aider au traitement et prise en charge des patients.
En particulier, la schizophrénie qui est présente chez environ 1% de la population, est caractérisée par l’apparition de symptômes dit positifs, des symptômes négatifs ainsi que de symptômes de désorganisation. Cette entité clinique est marquée par une grande hétérogénéité, regroupant des patients ayant des pronostics et des évolutions très diverses, nécessitant vraisemblablement des prises en charge distinctes. Malheureusement, aucun marqueur fiable ne permet actuellement de différencier ces profils distincts et guider individuellement dans la décision thérapeutique.
Dans cette pathologie, des perturbations complexes des voies glutamatergiques et GABAergique sont mises en évidence, résultant en une altération de la balance excitation/inhibition corticale et un dysfonctionnement dopaminergique (https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.06.017). Ces variations métaboliques peuvent être détectées et suivies par SRM qui a le pouvoir de mesurer in vivo de façon non invasive des métabolites d’intérêt comme le Glutamate ou le GABA.
Seulement l’analyse des spectres acquis en contexte clinique, avec les méthodes actuelles, se trouve confrontée à un manque de robustesse, un manque d’objectivation des résultats, et d’automatisation des processus de traitement –qui réduit le potentiel de la SRM en clinique, et que des approches par deep learning pourraient résoudre. En effet, les méthodes actuelles, qui sont basées sur des ajustements de modè¬les paramétriques, avec souvent des termes de régularisation peuvent être sujettes à des biais de modélisation, avec des résultats dépendant de la méthode de quantification utilisées voire même des paramétrages utilisés pour une même méthode. Le deep learning, tirera un maximum d'informations des bases de données de spectres réels et proposerait une analyse non assujetie aux simplifications d'une modélisation.
Dans la littérature, l’apprentissage machine a été exploré et utilisé pour l’analyse de données SRM principalement pour la classification de spectres (spectres tumoraux et non tumoraux), le contrôle qualité. Cependant contrairement à ce qu’a vécu l’analyse des images médicales, les l'analyse des signaux de SRM in vivo ont à peine commencer à bénéficier des avancées récentes en apprentissage profond (deep learning) [1], [2] [3] avec des problèmes très différents de ceux rencontrés dans la RMN à haute résolution utilisée en chimie ou en imagerie médicale. Dans [1], un auto-encodeur convolutif est entraîné sur des données simulées pour reconstruire un spectrogramme sans artefact à partir de données contenant des artefacts. Dans [3], un CNN est entraîné à prédire l'évaluation d'un spectre ("bonne" ou "mauvaise qualité"). Nous avons pour notre part travaillé sur l'apprentissage profond pour la quantification des données et l'élimination des artefacts. À notre connaissance, nous avons été les premiers à tenter de quantifier les spectres RM sur des données synthétiques à l'aide d'un réseau neuronal convolutif [4]. Comme il n'existe pas de vérité de terrain pour les données in vivo, nous avons utilisé des données simulées avec des concentrations connues pour l'entraînement et le test. Les simulations s’appuyaient sur le modèle physique qui est généralement utilisé dans les méthodes de quantifications standard, qui réalisent un ajustement paramétrique d’un modèle aux données acquises. Nous avons également exploré l'architecture UNET pour corriger les artefacts de signal [5] . Cependant, cette architecture de réseau neuronal ne garantit pas la préservation du contenu en métabolites ou des propriétés physiques. Nous pensons que les contraintes des réseaux génératifs pour conserver certaines propriétés physiques telles que proposées dans ce projet seront plus adaptées et plus puissantes.
2/ description du projet
Le projet propose de s’appuyer sur le deep learning pour l’analyse de spectres RMN acquis in vivo chez des patients atteints de schizophrénie, en explorant les dernières évolutions méthodologiques en matière de modèles génératifs, de régression et de classification adaptés à l’analyse de spectres de résonance magnétique in vivo. Le projet bénéficiera d’une librairie en PyTorch mise en place dans le cadre d’un projet PNRIA qui prend en charge les données de spectroscopie RMN, peut réaliser une augmentation de données développement d’architectures typiques pour la classification, la régression et la génération de données. adaptées et offre une cadre de
Certains paramètres (concentrations des métabolites, comportement spectral de la macromolécule etc ...) n'ont pas de "véritable vérité terrain" si bien qu'une approche totalement supervisée n'est pas envisageable. Ainsi, nous rechercherons des approches d'apprentissage non, faiblement ou semi supervisé pour ce problème.
Pour éviter les pièges du surajustement («overfitting») associés à la seule utilisation de données simulées, des techniques non supervisées, s'appuyant sur les modèles génératifs basés sur les scores [6], également connus sous le nom de modèle de diffusion, seront développées. Nous chercherons à développer des méthodes d'IA hybrides dédiées utilisant des données simulées avec une vérité de terrain, des données réelles non annotées (fournies dans le cadre d’études cliniques menées par l’équipe PSYR2 ou accessibles au public comme la base de données publique "Big GABA" pour commencer le travail) des données simulées avec le modèle physique de spectroscopie RMN utilisé dans les "approches classiques". Ce travail s'appuiera sur les progrès récents des modèles probabilistes de diffusion et proposera une nouvelle approche pour incorporer les propriétés/paramètres physiques dans les processus de diffusion et d'inversion. Plus précisément, nous explorerons un modèle probabiliste de diffusion conditionnelle qui, dans son processus inverse, peut intégrer certaines propriétés ciblées (par exemple sains/pas sains, contenant des résidus d’eau ou pas, contenant l’expression des macromolécules ou pas etc… ).

3/ Résultats attendus
Le projet s'inscrit dans l'optique de développer une psychiatrie de précision, en améliorant les informations issues de la SRM in vivo, seule technique à apporter de façon endogène, non ionisante, et non invasive des informations sur la biochimie des tissus. Les techniques développées devraient permettre 1) de faciliter l'exploitation des données de spectroscopie en routine , 2) rendre robuste et fiable les données quantitatives extraites par rapport aux méthodes existantes et 3) pourraient aider à déceler des modifications métaboliques ou du profil spectral encore aujourd'hui non caractérisées qui aideraient à mieux comprendre les mécanismes sous jacents aux maladies psychiatriques, et aideraient aux choix thérapeutiques.


Bibliographie
[1] S. P. Kyathanahally, A. Döring, et R. Kreis, « Deep learning approaches for detection and removal of ghosting artifacts in MR spectroscopy », Magn Reson Med, vol. 80, no 3, p. 851 863, sept. 2018, doi: 10.1002/mrm.27096.
[2] S. S. Gurbani et al., « A convolutional neural network to filter artifacts in spectroscopic MRI », Magnetic Resonance in Medicine, vol. 80, no 5, p. 1765 1775, 2018, doi: 10.1002/mrm.27166.
[3] S. Vaziri et al., « Evaluation of deep learning models for quality control of MR spectra », Frontiers In Neuroscience, vol. 17, août 2023, doi: 10.3389/fnins.2023.1219343.
[4] N. Hatami, M. Sdika, et H. Ratiney, « Magnetic Resonance Spectroscopy Quantification Using Deep Learning », Medical Image Computing And Computer Assisted Intervention - MICCAI 2018, PT I. in Lecture Notes in Computer Science, vol. 11070. Springer, Switzerland, p. 467 475. doi: 10.1007/978-3-030-00928-1_53.
[5] N. Hatami, H. Ratiney, et M. Sdika, « MR spectroscopy artifact removal with U-Net convolutional neural network », in 27th Annual meeting of the ISMRM, Montreal, Canada, mai 2019. https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02129946
[6] J. Ho, A. Jain, et P. Abbeel, « Denoising Diffusion Probabilistic Models », in Advances in Neural Information Processing Systems, Curran Associates, Inc., 2020, p. 6840 6851. 6 mars 2023. https://proceedings.neurips.cc/paper/2020/hash/4c5bcfec8584af0d967f1ab10179ca4b-Abstract.html

Contexte de travail

Ce travail sera réalisé dans le cadre de la collaboration entre deux laboratoires le laboratoire CREATIS et le Centre de Recherche de Neurosciences de Lyon (CRNL) et les équipe MYRIAD/MAGICS et PSYR2.
Le Centre de Recherche en Acquisition et Traitement du Signal pour la Santé (CREATIS) est un laboratoire multidisciplinaire qui compte 200 membres. Il possède un large spectre de compétences en imagerie médicale et joue un rôle majeur dans le domaine des technologies de la santé. Il est réputé pour son expertise en imagerie par résonance magnétique, en ultrasons, en rayons X et en optique, avec des connaissances en physique, mathématique, informatique et instrumentation. Ainsi, CREATIS possède toutes les compétences nécessaires pour optimiser chaque étape du processus d'imagerie allant de l'acquisition à l'analyse des images jusqu’à l’aide au diagnostic médicale. Grâce à une longue et étroite collaboration avec les hôpitaux, CREATIS contribue au développement de la médecine personnalisée et prédictive du futur.
CREATIS est composé de quatre équipes de recherche dont les équipes MYRIAD et MAGICS impliquées dans ce projet :
-Modélisation et analyse pour l'imagerie médicale et le diagnostic (MYRIAD) :
MYRIAD se concentre dans le développement de méthodologies innovantes en traitement d'images, de modélisation biomécanique et de simulation d'images dans le domaine de l'imagerie médicale. L’équipe étudie en particulier le potentiel des méthodes d'apprentissage automatique pour une représentation efficace et pertinente des données médicales telles que les images. Les défis concernent la construction et l'exploitation d'espaces de représentation de données pertinents, dotés de propriétés statistiques, pour relier les échantillons de données dans cet espace de représentation, et/ou reconstruire des cas dans l'espace de données d'origine.
-RMN et optique, de la mesure au biomarqueur (MAGICS) :
L’équipe MAGICS : « De la mesure aux biomarqueurs » s’inscrit dans une démarche de développement de nouveaux concepts, instruments et méthodes pour l’acquisition des signaux RMN et optique pour l’étude du vivant. Les techniques RMN appliquées au vivant (IRM et SRM in vivo), permettent - en distinguant différents fluides, tissus ou molécules - de fournir à la fois des informations anatomiques, structurelles et fonctionnelles uniques. Les enjeux du développement de ces techniques portent sur l’accélération des mesures, la quantification de paramètres et l’évaluation de leur justesse, leur fiabilité et leur reproductibilité tout en s’interrogeant sur leur transfert et utilité en routine clinique.
• Description du CRNL (Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon) - https://www.crnl.fr/fr/
Le Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL) rassemble l'expertise multidisciplinaire de ~450 membres pour déchiffrer l'organisation du système nerveux central, les fonctions cognitives, les états mentaux et les troubles cérébraux associés.
Les substrats neuronaux des fonctions cérébrales, incluant la perception et l'action, l'attention, la mémoire et l'apprentissage, le sommeil et la vigilance, les émotions et la cognition sociale.
Visant à une compréhension globale de ces fonctions cérébrales complexes, une approche intégrée à plusieurs échelles est poursuivie dans les modèles animaux et humains, couvrant de nombreuses facettes dans le champ des neurosciences intégratives, cognitives et cliniques. Notre but est de relier ces connaissances qui s’accompagnent de la production de nouveaux marqueurs diagnostiques et thérapies innovantes.
Equipe Psyr2 : L'équipe PsyR2 développe une recherche dédiée aux troubles psychiatriques avec un large accès aux patients. Cette équipe réunit les compétences de chercheurs cliniciens et de chercheurs en neurosciences fondamentales pour créer une synergie entre la recherche fondamentale et clinique. L'objectif est d'explorer les mécanismes neurophysiologiques sous-tendant un domaine cognitif primordial du fonctionnement humain: 1- le traitement de la récompense, 2- la reconnaissance de soi et 3- la régulation des émotions. Pour cela, l'équipe s'appuie sur une approche transdiagnostique et longitudinale, utilisant les techniques d'imagerie cérébrale, 'électrophysiologie, de stimulation cérébrale non invasive et des évaluations cliniques et cognitives.

Le candidat réalisera des développements méthodologiques pour l’analyse par deep learning des signaux de spectroscopie et s intéressera aux biomarqueurs métaboliques d’intérêt pour les troubles psychiatriques. La thèse se déroulera principalement au laboratoire CREATIS (site de la DOUA) avec des réunions régulières et participation à des réunions dans l'équipe PSYR2 (CRNL) qui se situe à 10km de CREATIS, aisément accessible en transport en commun.

Contraintes et risques

aucun