Description du sujet de thèse

Projet de doctorat sur la fonctionnalisation chimique de nanoparticules de carbure de fer et l'évaluation de leur biodégradabilité enzymatique, avec les objectifs suivants :
1) Fonctionnalisation chimique covalente de nanoparticules de carbure de fer revêtues de différentes couches (par exemple, carbone graphitique);
2) Caractérisation des NPs de carbure de fer fonctionnalisées par différentes techniques microscopiques et spectroscopiques, et par analyse thermogravimétrique ;
3) Evaluation de la biodégradation des nanoparticules.

Méthodologie
L'objectif de ce projet de thèse est de concevoir et de développer des stratégies chimiques pour fonctionnaliser de manière covalente des NPs de carbure de fer (enrobées de carbone graphitique) avec des molécules (ou des polymères courts) pour augmenter la dispersabilité dans l'eau, des ligands (ou des anticorps) pour cibler les cellules cancéreuses et d'autres cellules dans le microenvironnement tumoral (cellules stromales, macrophages associés aux tumeurs) et avec des agents de contraste pour suivre les NP in vitro et in vivo par imagerie. Des conditions douces seront utilisées pour préserver l'intégrité structurale des NPs. Les NPs seront fonctionnalisées en exploitant la couche de carbone graphitique, par exemple par une réaction d'arylation utilisant un mélange de différents sels d'aryle diazonium portant des amines bloquées par des groupements protecteurs orthogonaux, une stratégie que nous avons développée sur les nanomatériaux de carbone (nanotubes de carbone, graphène). Chacun des groupements protecteurs sera clivé séquentiellement en utilisant des conditions spécifiques qui n'induisent pas le clivage des autres groupements, permettant de contrôler la dérivatisation séquentielle des amines avec les molécules désirées. Les NP fonctionnalisées seront caractérisées par différentes techniques microscopiques et spectroscopiques, et par analyse thermogravimétrique pour évaluer le niveau de fonctionnalisation. Nous étudierons également la dégradation des NPs dans les fluides biologiques et par des enzymes humaines (par exemple des peroxydases). La dégradation sera suivie par microscopie électronique à transmission et spectroscopie Raman pour obtenir des informations sur la morphologie des NPs et l'introduction de défauts, respectivement. Nous évaluerons la viabilité cellulaire et l'impact des produits de dégradation sur différents types de cellules (par exemple, les lymphocytes, les macrophages) (collaboration avec des biologistes). Nous vérifierons que les produits de dégradation n'induisent aucune réponse inflammatoire dans les cellules immunitaires primaires de souris et humaines en mesurant la libération de cytokines par ELISA.

Résultats attendus :
1) Multi-fonctionnalisation covalente des NPs de carbure de fer (revêtues de carbone graphitique) avec des fonctions amines orthogonalement protégées ;
2) Dérivation des NPs avec des ligands de ciblage, des molécules bioactives et/ou des sondes d'imagerie ;
3) Évaluation de la biodégradabilité des NPs.

Superviseurs et organismes d'accueil :
a) Encadrant principal et organisme de recrutement :
Cécilia MENARD-MOYON
CNRS, Laboratoire d'Immunologie, Immunopathologie et Chimie Thérapeutique, Strasbourg, France
b) Co-encadrant (partenaire académique) :
Davide BONIFAZI
Université de Vienne, Département de chimie, Institut de chimie organique, Vienne, Autriche
c) Co-encadrant (partenaire non académique) :
Antréas AFANTITE
NovaMechanics Ltd, Chypre

Détachements prévus ("secondments"):
1) NovaMechanics Ltd (3 mois, M16-M18) : Évaluation in silico de la corrélation entre le degré de fonctionnalisation des NPs et leurs interactions avec des biomolécules (e.g. formation d'une couronne protéique) ;
2) Université de Vienne (4 mois, M22-M25) : Synthèse de NPs à épaisseur de coque variable et influence sur leurs propriétés magnéto- et photothermiques ;
3) ICN2 (Fundació Institut Català de Nanociència i Nanotecnologia, Barcelone, Espagne) - Unité de Microscopie Electronique dirigée par le Dr Belén Ballesteros (3 mois, M34-M36) : Caractérisation des NPs dégradées par les fluides biologiques et les enzymes humaines par microscopie électronique avancée.

PROFIL DU CANDIDAT
Prérequis académique :
Nous recherchons un étudiant titulaire d'un Bac+5 (Master) avec une solide formation en chimie, notamment en chimie organique et chimie des matériaux, ou dans des domaines connexes.

Compétences et connaissances techniques requises :
- Synthèse de molécules organiques ;
- Fonctionnalisation chimique de nanoparticules ;
- Caractérisation de molécules organiques et de nanoparticules par des techniques spectroscopiques (par exemple, spectroscopie RMN, FT-IR, UV-Vis-NIR).

Compétences non techniques
- Grand sens de la minutie, de la rigueur et de l'organisation ;
- Dynamisme, forte motivation, réactivité et autonomie ;
- Des compétences rédactionnelles en anglais et une capacité de synthèse sont indispensables ;
- Fournir des idées pour le projet de recherche ;
- Réaliser une bibliographie scientifique ;
- Compiler les résultats pour publication dans des revues à comité de lecture ;
- Capacité à présenter les résultats à l'oral.

Contexte de travail

Ce projet sera développé dans le Laboratoire d'Immunologie, Immunopathologie et Chimie Thérapeutique (CNRS UPR 3572, I2CT) qui appartient au CNRS et est située à l'Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire de Strasbourg (France), plus particulièrement dans l'équipe Nanomatériaux 2D et carbonés multi-fonctionnels à visée thérapeutique (dirigée par le Dr Alberto Bianco), sous la direction du Dr Cécilia Ménard-Moyon. L'unité possède une expertise unique reconnue internationalement sur les maladies auto-immunes et la nanomédecine, en particulier sur le développement de nanomatériaux carbonés et de nanoparticules, pour des applications biomédicales et l'évaluation de leur potentielle toxicité.

Ce que nous offrons :
- Une inscription en doctorat à l'Université de Strasbourg (France) ;
- Un environnement de travail international, dans lequel les doctorants peuvent développer leurs compétences et innover au sein d'une équipe compétente ;
- Un salaire attractif de 36 mois ;
- Une formation scientifique et transverse individuelle et bien structurée au sein du réseau Melomanes (science ouverte, recherche et innovation responsables, économie circulaire, éthique, gestion des données, entrepreneuriat, créativité, communication, projet professionnel et mixité dans la science).

Ce projet de thèse est financé par le projet HORIZON EUROPE MSCA DOCTORAL NETWORK "Melomanes" sur le développement d'une thérapie combinée pour le traitement du mélanome métastatique à l'aide de nanoparticules magnétiques.
Le mélanome métastatique est une maladie difficile à traiter et il reste l'un des cancers les plus inquiétants. Il est urgent d'améliorer les thérapies actuelles (chimiothérapie, radiothérapie) qui ont une efficacité limitée. Une thérapie unique n'est pas efficace pour lutter contre le mélanome métastatique et une combinaison de thérapies apparaît donc comme une nécessité pour éradiquer efficacement toutes les cellules cancéreuses. Récemment, le développement des immunothérapies s'est révélé prometteur, en particulier les lymphocytes T-récepteurs antigéniques chimériques (CAR). Néanmoins, les barrières physiques représentées par les composants cellulaires et non cellulaires du microenvironnement tumoral combinées à la vascularisation tumorale anormale et à la pression élevée du liquide interstitiel, entravent une infiltration tumorale efficace des cellules CAR-T. Dans ce cadre, grâce à un réseau de 18 partenaires (dont 10 partenaires non académiques), MELOMANES a pour objectif de former 12 doctorants pour le développement d'une thérapie combinée exploitant les propriétés des nanoparticules magnétiques pour induire des dommages sur le microenvironnement tumoral par hyperthermie optique et magnétique afin de faciliter l'infiltration des cellules CAR-T. La recherche et la formation transverse des doctorants seront réalisées dans un environnement hautement interdisciplinaire, intersectoriel et international. En plus d'acquérir des compétences liées au projet de recherche, ils seront également formés en science ouverte, communication et diffusion, recherche et innovation responsables, économie circulaire, éthique, gestion des données, entrepreneuriat, marketing, propriété intellectuelle et dimension de genre dans la recherche. Leurs compétences seront validées par des examens de certification et de qualification, permettant à une nouvelle génération de doctorants hautement qualifiés d'émerger avec une formation de haut niveau notamment dans le domaine multidisciplinaire de la nanomédecine.

Contraintes et risques

Il n'y a pas de contraintes.
Risques biologiques et chimiques.

Informations complémentaires

PROCÉDURE DE DEMANDE
- Lettre de motivation (max. 2 pages) ;
- CV comprenant les détails de l'éducation/des qualifications, de l'expérience de travail, des compétences linguistiques et d'autres compétences pertinentes ; indication d'au moins deux scientifiques pour les lettres de référence (universitaires et/ou non universitaires) ;
- Copie certifiée / signée d'un relevé de notes récent des examens passés avec la note relative. Une copie certifiée / signée du certificat de Master ou une lettre du responsable du cursus indiquant que l'étudiant va terminer avant septembre 2023 ;
- Un résumé de vos projets de recherche (max. 5 pages).
Les candidats peuvent postuler jusqu'à 3 projets au sein du consortium "Melomanes", en indiquant l'ordre de préférence.
Toutes les candidatures seront vérifiées pour leur éligibilité (en particulier, le respect de la règle de mobilité). Les demandes incomplètes seront ignorées. Les candidats présélectionnés seront invités à un entretien. Les candidats seront informés du résultat. Le début du doctorat est prévu en septembre 2023.