Description du sujet de thèse

Les deux dernières décennies ont vu la montée en puissance de la synthèse chimique des protéines, qui vient compléter les méthodes biotechnologiques exploitant des systèmes vivants pour la production de protéines, avec l’avantage de pouvoir créer des outils sur-mesure pour décrypter le vivant.
L’un des facteurs expliquant cette évolution spectaculaire est l'émergence d'une nouvelle classe de réactions chimiosélectives appelées réactions de ligation natives, qui se caractérisent par la formation de liaisons peptidiques natives en milieu aqueux par réaction de segments peptidiques dénués de groupement protecteurs. Leur application a permis la production de lots homogènes de protéines de grande taille, parfois constituées de plus de 300 acides aminés, et hautement fonctionnalisées avec un contrôle total de leur structure au niveau atomique. Naturellement, les réactions de ligation natives ont trouvé de nombreuses applications dans l’étude de la fonction des protéines, mais aussi en chimie médicinale, en science des matériaux et dans le domaine des nanotechnologies.
Malgré les nombreux développements que le domaine a connu ces 30 dernières années, la synthèse totale des protéines est fréquemment limitée par:
- La faible solubilité des segments peptidiques et des intermédiaires de synthèse en milieu aqueux
- La formation de produits secondaires lors de la préparation des segments et/ou lors des étapes de ligation.
- La faible diversité des jonctions peptidiques qui peuvent être formées par ligation chimique

Le projet de thèse a pour objectif de développer de nouveaux concepts et approches expérimentales permettant de résoudre les limitations énoncées ci-dessus.
Il s'agit pour l'essentiel d'une thèse en synthèse organique. Les réactions seront réalisées sur des peptides modèles produits par synthèse chimique avant d'être transposés à la production de protéines. Le projet prévoit donc la synthèse chimique de segment peptidiques fonctionnalisés, de catalyseurs et la mise au point de réactions de ligation chimioselectives fonctionnant dans l'eau et dans des conditions douces. Le travail de thèse nécessitera l'utilisation d'une large gamme d'outils analytiques classiquement utilisés en synthèse organique et pour la caractérisation de biomolécules (RMN, LC-MS, HPLC, spectrométrie de masse, dichroisme circulaire...).

Contexte de travail

La thèse sera réalisée dans l'équipe Miniproteins & Therapeutics team (MINT) du Centre d'Immunité et d'Infection de Lille (CIIL), sur le campus de l'Institut Pasteur de Lille.
Site web: https://mint-team.fr/

Contraintes et risques

L'équipe est localisée à l’Institut de Biologie de Lille, un Institut de recherche dépendant du CNRS, et bénéficie d'un environnement de travail optimal pour une recherche en chimie de synthèse.