Description du sujet de thèse

Les patients atteints de mucoviscidose sont sujets à des infections respiratoires sévères causées notamment par Mycobacterium abscessus qui, au cours de traitements prolongés, devient résistant à l'action de certains antibiotiques. Trois classes majeures d'antibiotiques agissent contre cette bactérie mais elles n'empêchent pas, dans certaines circonstances, la persistance de l'infection et des cas de rechutes. Nous avons découvert une nouvelle famille de molécules, ne présentant aucune toxicité chez l'animal et actives contre M. abscessus. Ces composés ciblent entre autres, la protéine responsable de la résistance induite aux macrolides notamment à la clarithromycine, qui représente le pilier central de la polychimiothérapie pour lutter contre les infections à M. abscessus. En utilisant des souches planctoniques WT et/ou résistantes à la clarithromycine, nous avons pu montrer que ces molécules avaient la capacité d’être actives sur les souches WT, de réduire l’induction de résistance à la clarithromycine et de garder leur effet sur les souches spontanément résistantes aux macrolides. De plus nos composés ont un effet synergique avec la clarithromycine nous permettant ainsi de proposer une nouvelle stratégie thérapeutique contre les infections à M. abscessus. L’objectif de ce projet est de confirmer ces résultats en utilisant des combinaisons CyC/Macrolides i) sur des souches cliniques in vitro résistantes à la clarythromycine, ii) ex vivo sur des macrophages infectées et in vivo sur des souris infectées au cours de challenges infectieux.
L'étudiant/l'étudiante devra posséder des connaissances en microbiologie, en infectiologie et biologie cellulaire.

Contexte de travail

Ce travail de thèse sera réalisé dans le laboratoire d'ingénieries des systèmes macromoléculaire au sein de l'équipe lipolyse et pathogénie bactérienne dirigée par Stéphane Canaan.
L'équipe est composée actuellement de 6 permanents, 4 doctorants, 3 post doctorant et un master 2. Toutes les compétences nécessaires à la bonne réalisation de la thèse sont maitrisées par les différents membres de l'équipe.
Site web https://tuberculosis.lbp.wixsite.com/tuberculosis-lbpteam
Ce projet sera financé par l'association Vaincre la Mucosvicidose. A ce titre l'étudiant/l'étudiante devra s'impliquer dans les réunions et colloques organisés par l'association qui permettent de mettre en relation les patients et les chercheurs.

Contraintes et risques

L'étudiant/l'étudiante devra travailler dans un laboratoire de confinement de type 2 et manipuler des organismes pathogènes de type 2.
Les produits considérés comme les plus toxiques seront des solvants organiques classiquement utilisés pour l’extraction des lipides (chloroforme, éthanol, éther).