Description du sujet de thèse

L’objectif du projet est de comprendre quantitativement et mécaniquement comment des signaux cellulaires gradués sont convertis en une réponse transcriptionnelle bimodale (ON-OFF) dans un contexte multicellulaire. Pendant le développement, les cellules interprètent des gradients de signalisation pour générer des motifs précis d’expression génique. Cependant, les mécanismes à l’origine de cette conversion restent mal connus, notamment à cause de l’hétérogénéité des réponses biologiques.
Notre projet se concentre sur la conversion d’un signal FGF-ERK gradué en une réponse transcriptionnelle bimodale d'un gène précoce immédiat (IEG), en utilisant les embryons d’ascidies comme modèle. Grâce à leur organisation cellulaire invariante, les cellules peuvent y être identifiées selon leur position. Lors de l’induction neurale précoce, bien que les huit cellules ectodermiques soient en contact direct avec des cellules mésendodermiques exprimant FGF, seules deux initient la spécification neurale par l’activation du gène Otx. Les niveaux d'activation d’ERK dans les cellules ectodermiques sont proportionnels à leur surface de contact avec les cellules mésendodermiques, et seules les deux cellules avec la plus grande surface de contact présentent une expression d’Otx.
Nous émettons l’hypothèse que cette réponse transcriptionnelle repose sur l’interaction de deux facteurs de transcription de la famille ETS — Ets1/2 (activateur) et ERF (répresseur) — régulés de manière opposée par ERK et ciblant les mêmes sites de liaison dans l’enhanceur du gène Otx. Nous étudierons des mécanismes pouvant renforcer cette réponse bimodale : coopérativité ; compétition ; phosphorylation multi-site ; compartimentalisation subcellulaire ; et stabilité. Pour ce projet, nous collaborons avec des modélisateurs mathématiques, et les mesures effectuées par l'étudiant seront utilisées dans la conception d’un nouveau modèle mathématique de cette induction cellulaire.
La conservation de la voie ERK et son rôle central dans le développement et la maladie soulignent la portée générale du projet pour la signalisation cellulaire, la biologie du développement et le cancer.

Contexte de travail

Ce projet de thèse sera mené en partenariat entre des biologistes expérimentaux (Laboratoire de Biologie du Développement de Villefranche-sur-Mer) et des modélisateurs (Université libre de Bruxelles/Vrije Universiteit Brussel). Nous intégrera l’imagerie quantitative, la biologie moléculaire et la modélisation afin de comprendre comment des signaux ERK gradués sont convertis en une réponse transcriptionnelle bimodale.