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Doctorant H/F sur la génomique de la réplication de l'ADN

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Informations générales

Référence : UMR3244-OLILAN-001
Lieu de travail : PARIS 05
Date de publication : lundi 4 mai 2020
Nom du responsable scientifique : M. Chunlong Chen et M. Benjamin Audit
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 septembre 2020
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La réplication de l'ADN est un processus essentiel dans tous les organismes vivants. À chaque division cellulaire, l'activation de plus de 30 000 origines de réplication de manière coordonnée, appelée programme de réplication, est essentielle pour assurer la duplication de > 6 milliards de paires de bases du génome humain. Le programme de réplication de l'ADN change conjointement aux modifications de l'organisation de la chromatine associée à la différenciation et au développement des cellules. Sa dérégulation peut remettre en cause la stabilité du génome et entraîner des mutations, le cancer et de nombreuses autres maladies. Cependant, la nature stochastique et hétérogène de l'activation des origines de réplication des mammifères a rendu difficile l'étude de l'initiation de la réplication dans les cellules humaines. Le présent projet de thèse vise à contribuer à une stratégie de profilage de la réplication de fibre d'ADN unique qui a le pouvoir de résoudre à la fois la stochasticité et l'hétérogénéité des modèles d'activation des origines. Elle sera appliquée pour étudier plus avant la dynamique de la réplication de cellules humaines dans des conditions de croissances normales et lors d'un stress réplicatif, ce qui permettra d'obtenir de nouvelles informations importantes sur la régulation de la réplication de l'ADN et comment la dérégulation de la réplication conduit à l'instabilité du génome avec des conséquences dans les maladies humaines.
L'équipe hôte a récemment développé une nouvelle approche pour cartographier les origines de réplication actives par Optical Replication Mapping (ORM) (Klein et al. BioRxiv.2017), combinant la détection de marquage de fluorescence in vivo des origines actives le long de longues molécules d'ADN individuelles et leurs cartographie optique sur le génome à l'aide de la récente technologie développée par Bionano Genomics. Suite à l'acquisition par la plateforme de génomique de l'institution hôte du dernier système Bionano Saphyr, le projet vise à faire de l'ORM une puissante approche génomique à haut débit pour étudier le programme de réplication au niveau de la molécule unique. Le doctorant sera responsable du développement d'un pipeline d'analyse d'images et de signaux pour l'extension de la méthode ORM à deux étiquettes de marquage in vivo de la réplication, permettant d'identifier la direction et la vitesse de progression de la réplication, et de cartographier les origines de réplication et les sites de terminaison ainsi que de mesurer l'efficacité des origines sur le génome entier. Ces données permettront de questionner le degré de variabilité de cellule à cellule au sein d'une population cellulaire et entre types cellulaires, et d'étudier le rôle des caractéristiques génétiques et épigénétiques dans le contrôle de l'initiation de la réplication spécifique à chaque type cellulaire (localisation, efficacité et timing). Le doctorant intégrera les connaissances acquises dans un modèle quantitatif du programme de réplication de l'ADN dans le but d'expliquer la cinétique de réplication obtenue à partir des méthodes populationnelles ainsi que celles révélées par des approches en molécule / cellule unique et rendre compte du programme de réplication de chaque type cellulaire.

Contexte de travail

Cette thèse se déroulera au Centre de recherche de l'Institut Curie Paris 5ème arrondissement sous la direction de Chunlong CHEN (Programme de Réplication du Génome et Instabilité Génétique) en étroite collaboration avec Benjamin AUDIT (Laboratoire de Physique, UMR5672 CNRS, ENS de Lyon).

L'UMR3244 Dynamique de l'information génétique: bases fondamentales et cancer est une unité mixte de recherche relevant de l'Institut Curie, du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et de Sorbonnes Université à Paris. Le directeur d'unité est M. Antonin MORILLON.

L' UMR3244 regroupe 6 équipes de recherche qui ont pour objectif de mieux comprendre les mécanismes de maintenance de l'intégrité du génome, tels que la réplication, la réparation et la recombinaison, ainsi que le rôle des mécanismes de contrôle du cycle cellulaire et de l'expression génomique non codante dans la maintenance de l'épigénome.
Ce qui représente 60 personnes dont deux administratifs.

Informations complémentaires

Nous recherchons un ou une doctorant(e) motivée détenant ou en voie de terminer un master en bioinformatique / biostatistique, physique, mathématiques appliquées ou dans des domaines connexes, avec une solide expérience informatique et statistique. Le ou la candidat(e) (i) développera des algorithmes / outils de traitement d'image et de signal pour extraire des informations quantitatives sur la réplication de l'ADN humain à partir d'expériences de profilage de réplication à molécule unique à haut débit et (ii) effectuera une analyse génomique ainsi qu'une modélisation mathématique / informatique et des simulations du Programme de réplication de l'ADN. Il / elle interagira avec les installations de bioinformatique, de génomique et de séquençage de l'Institut Curie et bénéficiera d'une étroite collaboration avec des experts mondiaux en biologie expérimentale et informatique.

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