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H/F Post-doc modélisation et mesure de l'évolution de la resistance chez E.coli: antibiotiques et bacteriophages.

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

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Informations générales

Référence : UMR5554-GUIMAR-001
Lieu de travail : MONTPELLIER
Date de publication : mercredi 5 février 2020
Type de contrat : CDD Scientifique
Durée du contrat : 24 mois
Date d'embauche prévue : 6 juin 2020
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : salaire net mensuel: 2449 € pour <2 ans post thèse, 3381€ >2 ans post-thèse (max 7 ans post thèse requis)
Niveau d'études souhaité : Doctorat
Expérience souhaitée : Indifférent

Missions

Contexte scientifique :
L'évolution de la résistance (aux antibiotiques et autres traitements) est à la fois un problème majeur en médecine et en agronomie et un challenge théorique en biologie des populations (mêlant démographie et évolution, hors équilibre). Toutefois, le thème jouit aussi d'importants outils théoriques (modèles de croissance bactérienne, théorie de la mutation et de la rescousse évolutive) et de techniques variées en microbiologie expérimentale (« fluctuation tests », « disk diffusion », méthodes de mesure de la démographie bactérienne). Malgré cela nous ne disposons pas de théorie générale et empiriquement validée sur la probabilité d'émergence de résistance, ou sur comment chaque facteur clé la détermine (dose et effet de la drogue, taille de la population, taux de mutations etc.). De ce fait, les régimes de dosages des traitements sont prescrits sur la base d'observations pragmatiques au cas par cas, plutôt que sur une optimisation basée sur une théorie validée empiriquement et générale. Par ailleurs, l'étude de la résistance permet de tester plus généralement nos théories sur l'interaction entre mutation, sélection et stochasticité, dans des environnements changeants, avec des applications bien au-delà du seul traitement des infections.

But et missions :
Le but de ce postdoc sera de tester expérimentalement divers modèles de rescousse évolutive. La personne recrutée réalisera des suivis en temps réel de dynamiques démographiques face à des stress létaux, sur la bactérie Escherichia coli. Nous utilisons en routine plusieurs souches d'E. coli B portant un marker fluorescent (CFP ou YFP) et luminescent (operon lux), tous deux constitutifs et chromosomiques, et un marqueur fluorescent de mort cellulaire. La dynamique des cellules vivantes et mortes, et de la biomasse totale sera suivie par fluoroluminométrie (LEHTINEN et al. 2003), qui permet de suivre, de façon automatisée, un grand nombre de réplicas: de l'ordre d'un millier à chaque expérience d'une durée de quelques jours. Elle étudiera des stress abiotiques (antibiotique, simples ou en combinaison) et biotiques (bactériophages simple ou en cocktail) et leur interaction. Elle décrira quantitativement l'effet de la nature et du dosage du stress, et celui de la souche d'origine sur (i) la probabilité d'émergence de résistance, (ii) la dynamique de cette émergence (tard ou tôt ? de novo ou préexistant au stress ? un ou plusieurs pas mutationnels ?), et le type de mutants résistants obtenus (réduction du taux de mort ? augmentation du taux de naissance ? éventuellement base génétique).

Elle analysera les données générées par des modèles, déjà développés en partie, mêlant pharmacocinétiques in vitro (antibiotiques) et/ou épidémiologie (dynamique d'infection par les phages) et évolution de la résistance (théories de la rescousse évolutive (MARTIN et al. 2013)). Enfin nous tenteront de développer et tester des modèles plus complexes mais plus généraux, à partir de paysages adaptatifs (e.g. ANCIAUX et al. 2018).

Réferences :
Anciaux, Y., L.-M. Chevin, O. Ronce and G. Martin, 2018 Evolutionary Rescue over a Fitness Landscape. Genetics 209: 265.

Lehtinen, J., M. Virta and E. M. Lilius, 2003 Fluoro-luminometric real-time measurement of bacterial viability and killing. Journal of Microbiological Methods 55: 173-186.

Martin, G., R. Aguilee, J. Ramsayer, O. Kaltz and O. Ronce, 2013 The probability of evolutionary rescue: towards a quantitative comparison between theory and evolution experiments. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 368: 20120088.

Activités

- Préparer et mener des expériences de dynamique bactériennes en microplaque (pipetage, programmation du lecteur de plaque, récupération et analyse des données). Tâche principale, formation par G. Martin et R. Froissart, assistante technique (M. A. Devillez).

- Développer des modèles d'équations différentielles pour décrire les dynamiques observées. Tâche principale, formation par G. Martin.

- Ajuster ces modèles aux observations pour estimer les paramètres pertinents (épidémiologiques, pharmacocinétiques et évolutifs). Tâche principale, conjointement avec G. Martin.

- Tester des modèles de rescousse évolutive dans divers paysages adaptatifs. Tâche secondaire, avec G. Martin.

- Développer un système de microplaque à façon (impression 3D) et/ou un mini-chemostat pour reproduire des pharmacodynamiques plus complexes. Tâche secondaire, avec G. Martin.

Compétences

Ceci est un projet expérimental quantitatif, basé sur la modélisation. Une expérience dans l'une des trois compétences principales ci-dessous est requise, une expérience dans plus d'une est un plus mais pas une nécessité.
- Microbiologie de base (pipetage, étalement sur boite). Peut être acquis sur place auprès des encadrants. Une expérience en évolution et/ou démographie expérimentale microbienne est un plus.

- Modélisation par des systèmes d'équations différentielles. Des connaissances de base en dynamiques des populations (processus de naissance et mort, croissance logistique etc.) et génétique des populations (mutation, sélection, dérive) sont requises. Toute expérience supplémentaire en systèmes dynamiques et processus stochastiques est un plus.

- analyse de données cinétiques et de probabilités (régression non-linéaire, GLM, maximum de vraisemblance ou Bayésien). Une expérience dans l'ajustement de modèles dynamiques à des séries temporelles est un plus.

- La motivation pour, à la fois, mener des expériences (simples et automatisées) et le développement de modèle et leur test est cruciale.

- Aisance à rédiger des articles en Anglais.

Contexte de travail

La personne recrutée travaillera à l'Institut des Sciences de l'Evolution de Montpellier (ISEM, UMR 5554, Université Montpellier, IRD, CNRS, EPHE) au sein de l'équipe Evolution et Démographie, sous la direction de Guillaume Martin:

http://www.isem.univ-montp2.fr/fr/personnel/equipes/metapopulations/martin-guillaume.index/

Le laboratoire ISEM se situe sur le campus Triolet de l'Université de Montpellier. Montpellier est un site important, au niveau mondial, en écologie/évolution, ayant par ex. accueilli (2018) le dernier meeting joint des sociétés Européennes et Américaines d'évolution (Evolution 2018 meeting). Il y a donc de nombreux chercheurs (locaux et en visite), et plusieurs séminaires hebdomadaires sur l'évolution et/ou l'écologie dans divers sites de Montpellier.

Ce postdoc se situe dans le cadre du projet ANR RESISTE (https://informatique-mia.inra.fr/resiste/) dont G. Martin est le porteur (biologie théorique et développement de la méthode par fluoroluminométrie). Le projet profite donc de l'expertise de divers partenaires impliqués dans l'ANR RESISTE :

- Sur Avignon : mathématique et statistiques des systèmes dynamiques au laboratoire INRA BioSP d'Avignon (dont Lionel Roques, co-porteur de l'ANR RESISTE).

- Sur Montpellier : R. Froissart, M. Fronhoeffer et O. Kaltz (spécialistes en évolution expérimentale microbienne) et O. Ronce (Modélisation de la rescousse évolutive).

La personne recrutée disposera d'un laboratoire de bactériologie niveau L2, équipé d'un spiral plater et scan 500 (Interscience) pour le comptage automatisé de CFU, d'un dispenseur automatique de liquide pour microplaques (multidrop Thermofisher) et d'un lecteur de microplaques Clariostar (BMG labtech) équipé de deux injecteurs et d'un stacker (50 plaques max), et plusieurs agitateurs incubateurs de microplaques.

Informations complémentaires

L'embauche peut se situer entre Mars et Décembre 2020, de préférence avant l'été 2020.

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