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Doctorant(e) (H/F) en biologie moléculaire pour le développement de biosenseurs ARN pour la détection ultrasensible de métabolites

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : vendredi 24 septembre 2021

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Informations générales

Référence : UPR9002-MICRYC-006
Lieu de travail : STRASBOURG
Date de publication : vendredi 3 septembre 2021
Nom du responsable scientifique : Michael RYCKELYNCK
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 novembre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La récente explosion des études métabolomiques a permis de mettre en exergue la possibilité d'utiliser la présence de métabolites dans les fluides biologiques comme marqueurs d'états pathologiques. D'autre part, la possibilité de détecter spécifiquement et de façon simple de petites molécules dans un milieu donné ouvre également des perspectives intéressantes dans le contrôle qualité en agro-alimentaire (détection de toxines) et dans la surveillance environnementale (détection de micropolluants par exemple). La détection et la quantification de ces petites molécules requiers habituellement l'utilisation d'équipements complexes et coûteux (chromatographie en phase liquide ou gazeuse couplée à la spectrométrie de masse) ne permettant ni une utilisation sur le terrain, ni auprès du patient. Cette limitation majeure stimule fortement le développement de réactifs spécifiques à un métabolite cible. Cependant, la taille somme toute importante des petites molécules cibles rend souvent complexe, voire compromet, le développement de composés chimiques spécifiques dont la taille est de l'ordre de grandeur de la molécule à détecter. Une alternative intéressante repose sur l'utilisation de polymères biologiques (ARN ou protéines) qui sont capables de former des poches de liaison très spécifiques capables d'accommoder de petites molécules. D'autre part, ces polymères étant codables génétiquement, il est possible d'en accélérer le développement au moyen de méthodes d'évolution dirigée et de sélection in vitro. Notre équipe s'est depuis peu spécialisée dans le développement de tels sondes sous la forme d'ARN fluorogènes sous contrôle allostérique d'une molécule cible. Brièvement, ces biosenseurs sont composés i) d'un aptamère senseur, c'est-à-dire un ARN capable de reconnaître spécifiquement une petite molécule cible et ii) d'un aptamère fluorogène, c'est à dire un ARN capable de devenir fortement fluorescent après interaction spécifique avec une petite molécule pro-fluorescente. Dans un ARN biosenseur, la capacité de fluorescence de aptamère fluorogène est transitoirement abrogée et nécessite un événement de reconnaissance au niveau de l'aptamère senseur pour être restituée, permettant ainsi de couplée une émission de fluorescence à un événement de détection.
Le travail de thèse visera au développement de nouveaux biosenseurs par reprogrammation du module aptamère senseur. En effet, un biosenseur de la guanine récemment validé dans l'équipe sera utilisé comme point de départ et sa séquence partiellement dégénérée au niveau des éléments impliqués dans la reconnaissance du ligand. Puis, la technologie de criblage fonctionnel par microfluidique en gouttelettes développée et exploitée par l'équipe sera ensuite utilisée pour sélectionner des mutants de ce senseur ayant perdu leur capacité originale à reconnaître et ayant à la place acquis la capacité de détecter une autre petite molécule. Les nouvelles molécules cibles seront notamment des dérivés de tryptophane ayant été montrés comme pouvant servir de marqueurs de pathologies et déséquilibres neurologiques. De plus, pour gagner en sensibilité de détection, ces biosenseurs seront développés pour activer la fluorescence de nouvelles sondes ultrabrillantes développées par l'équipe de Dr. Andrey Klymchenko (faculté de pharmacie, Illkirch) et qui permettront d'atteindre des sensibilités jusque-là jamais atteintes, ouvrant ainsi la voie vers la conception de biosenseurs ultrasensibles et spécifiques pour la réalisation d'analyses directement auprès du patient.
Le/la candidat(e) recherché(e) devra posséder une expérience préalable avérée en biologie moléculaire et être titulaire d'un master approprié. Il/elle devra également avoir un fort attrait et la volonté de travailler sur un projet pluridisciplinaire à l'interface chimie/biologie/microfluidique ainsi que le goût pour les développements technologiques.

Contexte de travail

Le travail de thèse sera réalisé dans l'équipe « Biologie Digitale de l'ARN » dirigée par Michael RYCKELYNCK et hébergée dans l'unité CNRS « Architecture et Réactivité de l'ARN » (Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg). L'équipe possède une expertise unique reconnue internationalement dans le développement et l'utilisation de la microfluidique en gouttelettes pour l'étude de l'ARN, notamment le développement l'aptamères ARN fluorogènes d'intérêt biotechnologique. L'équipe est actuellement composée de deux enseignants-chercheurs, de deux chercheurs post-doctoraux, de trois doctorantes et des deux ingénieur(e)s.
Ces travaux réalisés au cours de ce doctorat se dérouleront dans le cadre d'un projet de recherche collaboratif financé par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR) et impliquant notamment l'équipe d'Andrey Klymchenko (faculté de Pharmacie, Illkirch), expert dans le développement de petites molécules fluorogènes.
Le/la doctorant(e) bénéficiera de l'accès à l'ensemble du matériel et infrastructure nécessaires à la bonne réalisation du projet de thèse. D'autre part, en plus d'un suivi quotidien informel des travaux de thèse, des réunions hebdomadaires seront organisées avec le directeur de thèse et plusieurs réunions de suivi de projet seront également organisées annuellement au sein du consortium.
Pour plus d'information sur l'équipe et ses activités, n'hésitez pas à consulter le site web : https://ibmc.cnrs.fr/laboratoire/arn/equipes/biologie-digitale-de-larn/

Contraintes et risques

Les travaux seront réalisés dans des locaux aux normes requises pour la réalisation des manipulations. En particulier, les postes de travail microfluidiques présentes les conditions requises (risque laser et électriques) pour une utilisation en toute sécurité.

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