Informations générales
Intitulé de l'offre : H/F Thèse sur la modélisation de l’impact des mutations sur la structure et l’activité de la dihydroptéroate synthase de Plasmodium falciparum
Référence : UPR8001-MARBRU-004
Nombre de Postes : 1
Lieu de travail : TOULOUSE
Date de publication : mercredi 16 avril 2025
Type de contrat : CDD Doctorant
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 septembre 2025
Quotité de travail : Complet
Rémunération : La rémunération est d'un minimum de 2200,00 € mensuel
Section(s) CN : 20 - Biologie moléculaire et structurale, biochimie
Description du sujet de thèse
Le paludisme gestationnel reste un problème majeur de santé publique, responsable d’une morbidité et d’une mortalité importantes, tant chez la femme enceinte que chez le foetus. Outre les mesures de protection antivectorielle), l’association sulfadoxine – pyriméthamine (SP), est utilisée à travers toute l’Afrique subsaharienne pour le traitement préventif intermittent (TPI) chez la femme enceinte. La SP bloque la voie de biosynthèse des folates, en inhibant deux enzymes : la dihydroptéroate synthase (DHPS) et de la dihydrofolate réductase (DHFR), respectivement. Cependant,
son efficacité est menacée par l’apparition de mutations dans les gènes codant pour la DHFR et la DHPS de Plasmodium falciparum. Une nouvelle mutation de PfDHPS, I431V, a été identifiée au Nigéria en 2007, puis au Cameroun en 2010. Cette mutation a été principalement retrouvée en association avec 4 autres mutations de PfDHPS (S436A, A437G, A581G et A613S) formant ainsi un quintuple mutant vagKgs. Une analogie avec certains génotypes fortement mutés, suggère que ce quintuple mutant de PfDHPS pourrait avoir un niveau élevé de résistance à la sulfadoxine. A ce jour, peu de données sont disponibles concernant cette mutation I431V.
L’objectif du projet dans lequel s’intègre cette thèse est de comprendre le rôle et l’impact de cette nouvelle mutation I431V de PfDHPS, et les mutants associés. Pour répondre à cette question, des études conjointes sont menées sur l’épidémiologie, le phénotype ainsi que les interactions moléculaires enzyme/substrat. C'est sur ce dernier point que nos activités de simulations interviennent. Elles comportent trois volets : i) l'exploration de la structure et de la dynamique de l'enzyme (DM classique) ; ii) l'étude de l'activité enzymatique (DM QMMM) ; iii) le docking de nouvelles molécules prenant en compte l'impact des mutations explorées. Cette thèse couvrira en particulier les 2 deniers volets.
Contexte de travail
Le ou la candidate devra avoir une solide formation en physique ou chimie computationnelle et techniques QMMM adaptées aux biomolécules. Des connaissances en criblage in silico sont un plus.
Le poste se situe dans un secteur relevant de la protection du potentiel scientifique et technique (PPST), et nécessite donc, conformément à la réglementation, que votre arrivée soit autorisée par l'autorité compétente du MESR.
Contraintes et risques
Il n'y a pas de risque associé.