Description du sujet de thèse

Nous recherchons en priorité des profils avec des compétences et connaissances en génie mécanique, simulation numérique et fabrication additive. Une formation supplémentaire en micro-nanofabrication est un avantage mais n'est pas requis.

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La production de biomatériaux (ou scaffolds) pour la culture de cellules est un enjeu important en biotechnologie. Le biomatériau est à la base des modèles in-vitro innovants, permettant la culture en 3D de cellules pour des thérapies cellulaires, des études fondamentales en biologie ou le développement de modèles de tissus pour l’étude de thérapies limitant les expériences animales.

Dans ce projet de thèse, nous proposons de développer de nouveaux scaffolds fibrillaires similaires à la matrice extracellulaire de collagène (MEC), de les caractériser et prédire leurs propriétés mécaniques et leurs architectures. En effet, les cellules dans ou sur un biomatériau sont sensibles à ses propriétés biochimiques, à son architecture (organisation de fibres, taille de pores) et à ses propriétés mécaniques (élasticité et viscosité). Décorréler l’influence de l’architecture et de la mécanique est difficile ; les biomatériaux sont habituellement des hydrogels dont la concentration fait varier simultanément ces paramètres.
Nous développons depuis trois ans (thèse de Ianis Drobecq) des scaffolds constitués de fibres sub-micrométriques par impression 3D bi-photonique (imprimante Nanoscribe) de résine acrylate, ayant des diamètres autour du micromètre et des propriétés mécaniques proche des fibres de collagène constituant la matrice extracellulaire. Leur diamètre et organisation sont contrôlables (= architecture et porosité) et leur propriétés mécaniques sont dépendantes de la densité de liaisons entre ces fibres. Ainsi, nous prévoyons une thèse sur 3 axes principaux en collaboration avec Florian Bugarin (EF), Vincent Velay (loi de comportement des matériaux) et Stéphane Segonds (fabrication additive) de l’Institut Clément Ader:
- La fabrication de ces scaffolds et leur caractérisation mécanique par l’analyse d’images 3D obtenues lors de test de stimulation mécanique.
- Le développement de jumeaux numériques par éléments finis permettant la prédiction des propriétés mécaniques et de l’architecture des scaffolds.
- Le design automatisé de biomatériaux fibrillaires ayant les propriétés recherchées (porosité, densité de fibres, élasticité, viscosité).

Le 1er axe du projet de thèse serait de prendre le relais de Ianis Drobecq sur la fabrication de ces scaffolds. Afin d’obtenir de faibles rigidités tout en gardant une plus grande densité de fibres (et ainsi découpler porosité et mécanique), le candidat développera des scaffolds avec moins de liaisons voire avec des fibres mobiles. A partir de ces réalisations, des cartes de propriétés mécaniques (élasticité et viscosité, globales et locales) seront réalisées grâce à l’analyse d’images obtenues pendant des tests mécaniques.
Le 2nd axe correspondra au développement d’un modèle Éléments Finis (EF) de ces scaffolds fibreux. A partir d’images 3D des scaffolds après impression, un modèle numérique de type treillis sera mis en œuvre. Les principales variables du modèle seront le diamètre connu des fibres, leur architecture (obtenu par microscopie), la raideur des fibres, le frottement entre fibres mobiles et le seuil de plasticité des fibres. Afin d’identifier ces paramètres mécaniques constitutifs du système, une approche de type « FEMU » (Finite Element Method Updated) sera mise en œuvre afin de recaler le modèle direct en comparant les champs de déplacements expérimentaux acquis précédemment avec ceux issus des analyses EF. Des estimations de ces variables étant nécessaire, la raideur des fibres et leur seuil plastique proviendront de mesures obtenues par le candidat par microscopie à force atomique (AFM). Ainsi le candidat développera des jumeaux numériques des scaffolds expérimentaux et obtiendra l’ensemble des paramètres mécaniques des fibres, permettant la prédiction des propriétés mécaniques de scaffolds imprimés.
Le 3ème axe consistera ensuite à designer de nouvelles architectures de scaffolds pour obtenir les propriétés mécaniques recherchées. En effet, nos collaborateurs biologistes (Audrey Ferrand, I2MC) cherchent à imiter la matrice extracellulaire avec des tailles de pores et des propriétés mécaniques spécifiques. Le candidat développera un algorithme d’optimisation topologique afin de rechercher les organisations de fibres permettant d’obtenir ces propriétés mécaniques, en partant d’un réseau dense puis en retirant itérativement des fibres ou des liaisons. Enfin, en prenant en compte le taux de rétractation des fibres après impression et les forces associées au processus d’impression, le design à imprimer (constitué de trajectoires lasers) sera obtenue à nouveau grâce au jumeau numérique, le tout validé par des impressions réelles.

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TECHNIQUES ET COMPETENCES

Impression 3D: le futur candidat apprendra à imprimer ces scaffolds dans la salle blanche du LAAS-CNRS, avec une imprimante bi-photon Nanoscribe PPGT+. Caractérisation incluera de la microcopie électronique et optique à fluorescence.

Caractérisations mécaniques: obtenues à partir de plusieurs techniques. Nous avons développé une technique de micro-compression couplée à de la microscopie à fluorescence. Une fibre unique sera caractérisée par AFM. Finalement, des méthodes plus exploratoires seront testées, dont des pinces optiques.

Modèles numériques: à partir des données issues des méthodes ci dessus, le ou la candidate devra développer plusieurs algorithmes, donc des modèles à éléments finis (Abacus), un modèle Finite Element Method Updated et un algorithme d'optimisation topologique.

Nous recherchons en priorité des profils avec des compétences et connaissances en génie mécanique, simulation numérique et fabrication additive. Une formation supplémentaire en micro-nanofabrication est un avantage mais n'est pas requis.

Contexte de travail

Le doctorat sera co-encadré par Bastien Venzac et Florian Bugarin.
Bastien Venzac (encadrant principal) est chercheur CNRS dans l'équipe ELiA, spécialisée dans les systèmes in vitro pour l'étude du microenvironnement cellulaire et tissulaire, hébergée dans le laboratoire LAAS-CNRS à Toulouse, France. Le LAAS est un laboratoire de 600 personnes, spécialisé en micro-nanotechnologie, robotique et informatique.
Florian Bugarin (co-directeur) est chercheur à l'ICA (Institut Clément Ader, Toulouse, France), spécialisé dans la simulation numérique de matériaux complexes par éléments finis, y compris des biomatériaux et des assemblages cellulaires.

Le poste se situe dans un secteur relevant de la protection du potentiel scientifique et technique (PPST), et nécessite donc, conformément à la réglementation, que votre arrivée soit autorisée par l'autorité compétente du MESR.

Contraintes et risques

Le poste se situe dans un secteur relevant de la protection du potentiel scientifique et technique (PPST), et nécessite donc, conformément à la réglementation, que votre arrivée soit autorisée par l'autorité compétente du MESR.