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Offre de thèse en synthèse chimique de protéines (H/F)

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : jeudi 7 juillet 2022

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Informations générales

Référence : UPR4301-VINAUC-001
Lieu de travail : ORLEANS
Date de publication : jeudi 16 juin 2022
Nom du responsable scientifique : Vincent AUCAGNE
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Titre:
Conception, synthèse et validation d'anticorps monodomaines comme outils pharmacologiques

Résumé:
L'avènement des anticorps monoclonaux (mAbs) et leurs conjugués (e.g. Antibody-drug conjugates, ADC) ont révolutionné les thérapies ciblées et l'imagerie, notamment en oncologie. Cependant, ils souffrent d'inconvénients non encore résolus, comme des difficultés de production et de caractérisation, conduisent à des bioconjugués hétérogènes en termes de d'activité et de toxicité. Même si l' « humanisation » des mAbs réduit considérablement leur immunogénicité, il arrive souvent que qu'ils demeurent immunogènes chez l'humain. De plus, leur taille volumineuse nuit à leur efficacité de pénétration dans les tumeurs. Les nanocorps (nanobodies, Nbs) sont les plus petits fragments d'anticorps naturels (10 fois moins gros qu'un mAb) qui conservent des affinités pour l'antigène comparables aux mAbs. Ils attirent depuis quelques années une très forte attention de l'industrie pharmaceutique et sont considérés comme la prochaine génération de protéines médicament. Bien qu'apportant certaines solutions aux problèmes associés aux mAbs, ils ne le font toutefois que partiellement. L'ambition de ce sujet de thèse est de paver la route pour la génération suivante, et l'avènement de nouveaux paradigmes dans le domaine du (bio)médicament. Ce projet collaboratif, financé par l'ANR, entend en effet d'exploiter des approches de chimie de synthèse, de biologie moléculaire et d'immunologie pour générer des dérivés de Nbs qui seront dotés d'une biocompatibilité considérablement améliorée (résistance aux protéases, immunogénicité…) et permettront des approches simples pour la conjugaison contrôlée de sondes et de drogues. Deux protéines transmembranaires différentes ont été choisies comme cibles, LINGO1 et 5HT7R en raison de leur intérêt thérapeutique, du manque d'outils pharmacologique pour les étudier et de l'expertise pointue du groupe de Séverine Morisset-Lopez, partenaire du projet ANR, dans l'étude de ces cibles.

Le travail du doctorant sera principalement consacré à l'aspect « synthèse » de ce projet, en mettant en œuvre les méthodologies de ligation chimique développées par le groupe d'accueil pour simplifier la synthèse chimique de protéines.

Contexte de travail

Au sein du Centre de Biophysique Moléculaire (CBM - UPR4301) situé à Orléans sur le campus CNRS, le(la) doctorant(e) exercera ses activités au sein du groupe thématique « Protéines de synthèse et chimie bio-orthogonale ». Le CBM développe des recherches à l'interface de la Chimie, de la Biologie et de la Physique qui s'intéressent aux mécanismes moléculaires du Vivant et aux dysfonctionnements qui conduisent au développement de certaines maladies.
Le(la) doctorant(e) sera encadré par un chercheur CNRS de ce groupe et co-encadré par un post-doctorant travaillant sur la même thématique. La thèse est financée par un programme ANR.

Contraintes et risques

N.A.

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