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Doctorant (H/F) : Délivrance de gènes par sonoporation pour la thérapie du syndrome du X fragile

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : jeudi 4 novembre 2021

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Informations générales

Référence : UPR4301-MARPER-062
Lieu de travail : ORLEANS
Date de publication : jeudi 14 octobre 2021
Nom du responsable scientifique : Dr. Anthony DELALANDE
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 décembre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Le syndrome de l'X fragile (FXS) est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle (DI) héréditaire avec une prévalence de 1/4000 hommes et 1/6000 femmes. Cette pathologie monogénique liée au chromosome X touche particulièrement les hommes avec une triade de signes cliniques tels que DI modérée à sévère, macro-orchidée post-pubertaire, ainsi que la dysmorphie faciale. Dans environ 40 % des cas, le FXS est également associé à des troubles du spectre autistique (Koukoui et Chaudhuri 2007).
Il n'existe actuellement aucun traitement pour cette maladie, seules des mesures symptomatiques pour réduire les effets de la maladie sont proposées. La thérapie génique est une stratégie thérapeutique prometteuse, cependant, une méthode de transfert de gène efficace et non invasive doit être mise en place. Une étude utilisant des vecteurs viraux AAV2/9 a mis en évidence une amélioration du phénotype des souris Fmr1-KO traitées, ces vecteurs incluaient également un promoteur spécifique des neurones synapsine-1 (Gholizadeh et al. 2014). Malgré son tropisme cellulaire, l'AAV9 est peu efficace pour traverser la barrière hémato-encéphalique. Les injections de vecteurs ont été réalisées par voie intracrânienne, ce qui constitue un frein thérapeutique à la traduction en clinique humaine.
La barrière hémato-encéphalique (BHE) protège le cerveau en empêchant l'accès aux médicaments et aux molécules circulant dans le sang. L'utilisation des ultrasons associée à des microbulles de gaz, agent de contraste couramment utilisé en échographie, permet de perméabiliser la BHE de manière transitoire (Dauba et al. 2020). Cette méthode a été établie en 1995 et 2001 en utilisant des ultrasons pulsés sur des lapins par Hynynen et al. (Hynynen et al. 2001).
Les ultrasons focalisés appliqués en présence de microbulles de gaz intravasculaires peuvent être utilisés pour provoquer une ouverture transitoire et focalisée de la BHE en étirant et en rétrécissant les cellules endothéliales lors des oscillations des microbulles (Figure 2). Cette technique, dont la traduction clinique est en cours avec la publication des résultats de l'étude de phase I sur la faisabilité de cette technique pour la maladie de Parkinson (Gasca-Salas et al. 2021). Cela ouvre de nouvelles voies pour repenser la façon dont le cerveau peut être ciblé et l'unité neurovasculaire étudiée.
La sonoporation est la méthode qui permet une perméabilisation transitoire des membranes cellulaires pour l'administration de médicaments et de gènes. Cette méthode a été établie pour la première fois en 1997 in vitro et en 1998 in vivo par Bao et al. (Bao et al. 1997; Bao et al. 1998). De nombreux développements de la technique ont été réalisés (protocole échographique, formulations de microbulles…), conduisant à des protocoles efficaces de délivrance de gènes in vivo pour plusieurs applications.
Récemment, nous avons développé une plateforme de livraison de gènes dans le cerveau par ultrasons focalisés (FUS) en utilisant des microbulles cationiques pour le transport d'ADN plasmidique. En effet, grâce à la grande diversité des molécules qui peuvent composer l'enveloppe, il est ainsi possible d'encapsuler des médicaments ou de complexer des acides nucléiques. Notre groupe travaille sur le développement de vecteurs de délivrance de médicaments/gènes pour la nanomédecine. Nous travaillons actuellement sur des microbulles et nanobulles cationiques permettant une interaction avec des acides nucléiques (Delalande et al. 2017 ; Manta et al. 2016 ; Manta et al. 2017 ; Mignet et al. 2019). Nous aimerions appliquer notre stratégie de livraison de gènes pour une livraison ciblée dans le cerveau pour le syndrome X fragile.
FUSBRAIN vise à comprendre comment les acides nucléiques peuvent être délivrés et exprimés dans le cerveau après sonoporation et comment sa régulation peut être utilisée pour sauver le phénotype FXS.
FUSBRAIN répondra aux objectifs scientifiques suivants :
• Évaluer la sonoporation dans le cerveau de manière sûre, reproductible et efficace
• L'analyse du trafic d'acide nucléique et de microbulles après sonoporation
• L'évaluation des niveaux d'expression et de la cinétique du transgène Fmr1
• Comprendre comment le test de sauvetage Fmr1 peut modifier la communication neuronale et le comportement de la souris

Contexte de travail

Au sein du Centre de Biophysique Moléculaire (CBM - UPR4301) situé à Orléans sur le campus CNRS, le(la) doctorant(e) exercera ses activités au sein du groupe thématique « Thérapies Innovantes et Nanomédecine ». Le CBM développe des recherches à l'interface de la Chimie, de la Biologie et de la Physique qui s'intéressent aux mécanismes moléculaires du Vivant et aux dysfonctionnements qui conduisent au développement de certaines maladies.
Le(la) doctorant(e) sera coencadré par un enseignant chercheur de ce groupe et par un enseignant chercheur du laboratoire INEM (Orléans). La thèse est financée par un programme ANR.

Contraintes et risques

- Travail sur rongeur
- Travail possible en horaires décalés et week-end

Informations complémentaires

Les candidats doivent envoyer leur CV et leur lettre de motivation via le site internet emploi.cnrs.fr.
Seules les candidatures reçues via cette procédure CNRS seront considérées.

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