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Doctorant "L'impact des métaux et de l'amyline sur l'agrégation des protéines beta-amyloides H/F

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
- Français-- Anglais

Date Limite Candidature : mercredi 14 juin 2023

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Informations générales

Intitulé de l'offre : Doctorant "L'impact des métaux et de l'amyline sur l'agrégation des protéines beta-amyloides H/F
Référence : UPR3212-JULQUI-025
Nombre de Postes : 1
Lieu de travail : STRASBOURG
Date de publication : mercredi 24 mai 2023
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2023
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel
Section(s) CN : Neurobiologie moléculaire et cellulaire, neurophysiologie

Description du sujet de thèse

L'auto-assemblage du peptide amyloïde-β (Aβ), dépend des ions métalliques, principalement le cuivre et le zinc et a longtemps été considéré comme un événement causal de la maladie d'Alzheimer (MA). Des données épidémiologiques récentes indiquent que les cas de MA sont plus fréquents (environ + 250 %) chez les patients diabétiques, ce qui suggère un lien de causalité entre les deux pathologies, mais sans explication convaincante. Dans le diabète de type II, l'amyline, un autre peptide ayant la capacité de s'auto-assembler, est surexprimée en réponse à l'apport calorique et peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Nous avons donc anticipé que l'amyline pouvait augmenter la toxicité liée à l'Aβ et participer à l'étiologie de la MA. Les données préliminaires que nous avons obtenues très récemment montrent que l'amyline déclenche effectivement l'auto-assemblage de l'Aβ et est beaucoup plus toxique que l'Aβ sur les tranches d'hippocampe en culture. Avec le projet proposé ici, nous visons à établir (i) les interactions moléculaires responsables de l'effet de l'amyline sur l'assemblage de l'Aβ, (ii) les mécanismes de toxicité en jeu sur diverses cellules modèles neuronales et tranches organotypiques de cerveau, et (iii) le rôle des métaux dans (i) et (ii).
Le ou la doctorant(e) travaillera entre deux équipes (INCI Strasbourg et LCC Toulouse) et étudiera la liaison de Cu(II) et Zn(II) aux peptides amyline et Aβ et leur rôle dans la modulation de l'auto-assemblage de Aβ et du co-assemblage Aβ/amyline afin de déterminer l'interaction entre Aβ et amyline, y compris lorsqu'elle est médiée par des ions métalliques. La détermination des différents paramètres qui régissent l'assemblage d'Aβ et de l'amyline et leur co-assemblage, y compris en présence d'ions métalliques, sera un objectif important.
Ensuite, le ou la doctorant(e) évaluera la toxicité des peptides / ions métalliques sur les cellules neuronales en culture et sur les tranches d'hippocampe en utilisant les paramètres précédemment déterminés. L'état de l'inflammation sera évalué en mesurant l'activité des cellules microgliales. L'impact fonctionnel sur l'activité neuronale individuelle et sur l'activité du réseau neuronal sera mesuré.

Contexte de travail

Le travail sera très principalement réalisé à l'INCI (Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, Strasbourg) et au LCC (Laboratoire de Chimie de Coordination du CNRS (UPR 8241)) dans le cadre d'un projet collaboratif AMYL-IN-AD financé par la MITI du CNRS. Le projet bénéficiera des infrastructures des deux équipes hôtes, des laboratoires d'accueil et des plateformes disponibles à Strasbourg et Toulouse (Institut de Chimie de Toulouse).

Afin de limiter les déplacements du doctorant entre les deux sites, les 16 premiers mois seront passés à Toulouse. Les 20 mois restants se dérouleront à Strasbourg. Au cours des trois années, des échanges réguliers sur une base hebdomadaire entre les deux co-encadrants et le doctorant sont planifiés à l'aide d'outils de visio-conférence. En outre, des séjours de courte durée (environ 1 à 2 semaines, une ou deux fois par an) sont prévus pour permettre au doctorant de visiter le second laboratoire.

Contraintes et risques

Le travail implique des échanges entre les deux laboratoires (Strasbourg et Toulouse) et la manipulation de produits chimiques/peptides amyloides.

Informations complémentaires

Il est demandé au candidat, en plus de la procédure par le portail du CNRS, d'envoyer un CV et une lettre de motivation incluant les coordonnées d'une ou deux personnes référentes à vitalen@inci-cnrs.unistra.fr et christelle.hureau@lcc-toulouse.fr.