Description du sujet de thèse

"Rôle d’une nouvelle voie de signalisation calcique dépendante de SERCA3 dans le cœur."

Contexte de travail

L'Institut des Neurosciences Paris-saclay -NeuroPSI est implanté sur le site du CEA à Saclay. NeuroPSI comporte 21 équipes de recherche, des plateformes et services techniques permettant l'étude du fonctionnement cérébral chez plusieurs modèles animaux à tous les niveaux.
Le poste de doctorant sera au sein l'équipe "Astrocytes & Cognition" et en avec codirection avec le laboratoire d’Ana Maria Gomez (UMR-S 1180 « Signalisation et physiopathologie cardiovasculaire », Univ Paris-Saclay). Le système cardiovasculaire repose sur une signalisation calcique complexe, essentielle à la contraction cardiaque, au tonus vasculaire et à l’activation endothéliale et plaquettaire. Cette signalisation, dont les altérations sont impliquées dans de nombreuses pathologies (hypertrophie, insuffisance cardiaque, athérosclérose, hypertension), dépend notamment de l’activité des pompes SERCA.
Nous avons récemment identifié une nouvelle voie de signalisation calcique, impliquant la mobilisation de Ca²⁺ via le messager NAADP à partir des stocks intracellulaires remplis par SERCA3. Cette voie est nécessaire à l’activation plaquettaire et pourrait également jouer un rôle dans le cœur, où SERCA3 est co-exprimée avec SERCA2 mais localisée dans des microdomaines spécifiques (disques intercalaires, périphérie nucléaire), suggérant une fonction dans le couplage excitation-transcription.
Les canaux TPCs (1 et 2), cibles du NAADP, sont exprimés dans le cœur et leur inhibition prévient des oscillations calciques délétères post-ischémiques. Nos données montrent que les souris déficientes en TPCs ou en SERCA3 présentent des dysfonctions cardiaques similaires, suggérant un rôle commun dans une voie de signalisation calcique critique.
Nous étudierons également la source de NAADP. Bien que CD38 ait été proposé comme enzyme productrice, nos données pointent vers une autre enzyme exprimée dans le cœur et le diaphragme, comme source alternative de NAADP. Nous testerons donc cette voie alternative dans les cellules cardiovasculaires, en combinant des approches génétiques et fonctionnelles.