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CDD Doctorant (H/F) : Formulation et validation d'agents sono-sensibles polymériques pour la thérapie du cerveau par ultrasons

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : vendredi 20 mai 2022

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Informations générales

Référence : UMR9011-VINLEB-003
Lieu de travail : ORSAY
Date de publication : vendredi 29 avril 2022
Nom du responsable scientifique : Anthony Novell
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Le projet de recherche consiste à développer et caractériser des formulations d'agents sono-sensibles de microbulles et nanogouttes de perfluorocarbures (PFC) activables par ultrasons afin de perméabiliser transitoirement la barrière hémato-encéphalique et favoriser la pénétration de médicaments dans le cerveau. Afin d'augmenter la sensibilité et la stabilité de ces agents, nous proposons de formuler des agents à base de polymères fluorés, sensibles et suffisamment stables afin d'effectuer un traitement plus long dans le temps, offrant ainsi la possibilité de traiter un volume plus important du cerveau. Par ailleurs, ces agents contiendront des PFC dits à faible point d'ébullition (octofluoropropane, décafluorobutane) dans le but de faciliter leur activation par ultrasons. En effet, ces PFC en phase liquide présentent l'avantage d'être vaporisables à de faibles pressions acoustiques (quelques centaines de kPa) respectant ainsi les normes cliniques et la sécurité du patient. L'intérêt à terme est de produire des agents suffisamment petits (<120 nm) pour franchir une BHE fragilisée dans lesquels les médicaments sont incorporés (vecteurs thérapeutiques). La libération du médicament (ou du traceur) est contrôlée par activation acoustique. Incorporer l'agent thérapeutique dans un vecteur présente deux avantages : (i) libérer le médicament au plus près des cellules pathologiques pour augmenter son efficacité et, (ii) limiter la toxicité du médicament pour l'organisme et les tissus sains.
En tirant profit des compétences des laboratoires BioMaps (Anthony Novell, Laurène Jourdain, Ambre Dauba, Charles Truillet) en technologie ultrasonore et thérapie et de l'Institut Galien Paris-Saclay (Nicolas Tsapis et Laurence Moine) en formulation pharmaceutique et caractérisation physico-chimique, nous proposons une stratégie innovante afin d'améliorer la stabilité des nanogouttes et des microbulles résultantes basée sur la synthèse des polymères amphiphiles portant des chaînons fluorés pour favoriser l'ancrage des polymères à l'interface fluor/sang. La première étape consistera à synthétiser des polymères en faisant varier la longueur ou l'architecture des chaînons fluorés (linéaires ou branchés). Les chaînons fluorés seront de faible masse molaire pour s'assurer de leur bonne excrétion et de leur faible toxicité. Après caractérisation poussée des polymères, leurs propriétés interfaciales seront évaluées avant de tester leur formulation en nanogouttes et microbulles via le procédé de formulation maîtrisé à BioMaps. La stabilité des nanogouttes et microbulles sera étudiée par diffusion dynamique de la lumière ou granulométrie laser. Ces formulations seront aussi évaluées du point de vue de leur toxicité sur cultures cellulaires afin de nous assurer de leur innocuité.
Les systèmes les plus stables et les plus biocompatibles seront testés du point de vue ultrasonore au laboratoire BioMaps. La seconde partie du travail consistera à caractériser la réponse acoustique de ces nouveaux agents et estimer leur sensibilité et leur stabilité en déterminant les seuils de cavitation stable et inertiel dans la gamme des fréquences thérapeutiques (de 0.5 MHz à 5 MHz). Le potentiel de ces agents pour la thérapie sera ensuite évalué in vitro en mesurant leur capacité à perméabiliser un tapis de cellules endothéliales (barrière biologique) sous l'effet des ultrasons. Les paramètres ultrasonores (fréquence, amplitude, durée d'impulsion, répétition) seront ainsi optimisés afin de favoriser le passage de molécules fluorescentes (iodure de propidium) à travers ce tapis cellulaire. Enfin, la toxicité et la stabilité dans le sang de ces agents seront évaluées in vivo sur un modèle de rongeur. Leur efficacité pour l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique sera mesurée en quantifiant le passage de Gadolinium par IRM ou de 18F-FDS par imagerie TEP. Par ailleurs, la sécurité du protocole ultrasonore sera assurée en temps réel par détection passive de cavitation puis vérifiée, post-traitement par IRM (T2*).

Contexte de travail

L'activité s'exercera de manière équivalente (50/50) au sein du laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay (BioMaps) et de l'Institut Galien à Paris Saclay. Ces deux laboratoires sont distants de quelques kilomètres (10 min en bus) sur le campus scientifique d'Orsay (91).
BioMaps est une unité mixte de recherche de l'Université Paris-Saclay et du CNRS consacrée à la recherche pluridisciplinaire en imagerie médicale et localisée principalement sur le site du Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA-SHFJ). Cette unité regroupe près de 120 personnes en provenance d'horizons culturels divers (ingénieurs et physiciens, médecins, pharmaciens, biologistes et chimistes), dont les recherches s'appuient sur un ensemble de plateformes d'imagerie clinique et préclinique (IRM, échographie, imagerie photonique). BioMaps a pour objectif la conception de méthodes, d'instruments et d'agents d'imagerie biomédicale de différentes modalités d'imagerie et leur transfert vers les applications cliniques en neurologie et cancérologie. Conçu autour de la recherche en imagerie biomédicale à Paris Saclay, BioMaps constitue un acteur majeur de la recherche en imagerie médicale aux interfaces Physique-Chimie-Médecine de Paris-Saclay.
L'Institut Galien Paris-Saclay (UMR CNRS 8612), fondé en 1986 développe des micro et nanotechnologies appliquées au médicament et au diagnostic dans le domaine de la santé. La particularité de l'unité est de regrouper des chercheurs et enseignants-chercheurs issus de disciplines différentes (chimie, physico-chimie, galénique, chimie-analytique et biologie) Les thématiques de recherche s'organisent autour de six équipes et suivant quatre grands défis :
1- Dompter les barrières physiologiques
2- Concevoir des matériaux intelligents, programmables, activables et biocompatibles
3- Développer des modèles prédictifs pour la formation de nouveaux objets et leur transport à travers les barrières biologiques (tissulaires, cellulaire et subcellulaire.
4- Mettre la chimie, la physico-chimie et la formulation au service du diagnostic et de l'imagerie.
Pour aborder ces défis, l'Institut Galien Paris-Saclay est riche de plusieurs plates-formes pilotées par des ITA/BIATSS (analyse chromatographique, culture cellulaire, manipulation de radio éléments, atelier d'instrumentation, interactions moléculaires, rhéologie).

La doctorante ou le doctorant qui sera recruté(e) sera placé sous la responsabilité hiérarchique d'Anthony Novell (CR CNRS BioMaps) et de Nicolas Tsapis (DR CNRS Insitut Galien à Paris-Saclay).

Contraintes et risques

Risques chimiques, biologiques. Expérimentation animale.

Informations complémentaires

Le/la doctorant.e recruté.e sera responsable de la synthèse des polymères fluorés, de leur caractérisation physico-chimique et de leur formulation. Il/elle assurera ensuite la caractérisation de la réponse acoustique de ces systèmes in vitro et in vivo. Un profil pluridisciplinaire est donc recherché pour ce projet : Physico-chimiste ou Ingénieur généraliste avec une expérience de la physico-chimie.

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