Description du sujet de thèse

Les immunothérapies cellulaires, en particulier les thérapies CAR-T consiste à prélever les lymphocytes T du patient, les modifier ex vivo (en laboratoire) pour exprimer un récepteur chimérique spécifique d’un antigène tumoral (le CAR), puis les réinjecter pour qu’elles exercent leur activité cytotoxique spécifiquement contre les cellules tumorales exprimant l’antigène. Ces thérapies ont montré une efficacité notable dans certains cancers (en particulier hématologiques), mais présentent un certain nombre de limitations, dont la durée, le coût très élevé et la technicité du procédé de modifications génétiques ex vivo des cellules du patient, certains effets secondaires après injection des cellules modifiées et une faible efficacité dans les tumeurs solides.
La stratégie in vivo vise à injecter directement dans l’organisme du patient un vecteur (souvent viral ou nanoparticules) qui va « programmer » sur place les lymphocytes T pour qu’ils expriment ce CAR, sans les sortir du corps. Les avantages de la programmation in vivo seraient un moindre coût, une rapidité de traitement et des procédés plus standardisés, prêts à l’emploi. Néanmoins ces stratégies in vivo sont encore à leur début et un certain nombre de défis sont à relever. Outre les vecteurs viraux portant et intégrant le gène du CAR (problèmes d’immunogénicité et d’insertion du gène), les recherches se tournent vers des vecteurs d’ARN messager tels que les nanoparticules lipidiques (LNP) utilisés pour les vaccins à ARNm (vaccins COVID) et modifié en surface pour cibler les cellules T. Dans le cadre du projet CARN du PEPR Biothérapies et Bioproduction des Thérapies Innovantes, nous avons proposé des vecteurs hybrides d’ARNm issues de la fusion de LNP chargées en ARNm, avec des vésicules extracellulaires issues de cellules stromales mésenchymateuses. Ces vecteurs hybrides pourraient combiner les avantages des LNP en terme d’encapsulation d’ARNm et de fonctionnalisation à ceux des vésicules extracellulaires, comme système de communication intercellulaire capable de cibler des cellules réceptrices et de délivrer efficacement leur contenu sans effet immunogénique.
De nombreux défis persistent pour obtenir une hybridation reproductible des deux vecteurs tout en assurant une haute efficacité de chargement en ARNm.
L’objectif de cette thèse sera de mettre au point des vésicules extracellulaires hybrides, chargées en ARNm codant pour un CAR, et capables de cibler spécifiquement les cellules T après injection in vivo.

Contexte de travail

La nouvelle unité pluridisciplinaire NABI (Nanomédecine, Biologie extracellulaire, Intégratome et Innovations en Santé), sur le Campus Saint Germain de l’Université Paris Cité (45 rue des Saints Pères, 75006 Paris) a été créée au 1er janvier 2025 et regroupe environ 75 collaborateurs physiciens, biologistes, pharmaciens, ingénieurs et médecins dont une trentaine de permanents, sous les tutelles du CNRS, de l’INSERM et de l’Université Paris Cité. Les objectifs scientifiques de NABI sont de développer des nouvelles thérapies à base de nano-objets biologiques (vésicules extracellulaires) ou synthétiques (nanoparticules métalliques activables) pour la délivrance de thérapies personnalisées pour des pathologies difficiles à traiter. L’étude des nanoobjets dans les fluides biologiques requièrent des approches transdisciplinaires (physique, ingénierie, biologie cellulaire et moléculaire, immunologie…) jusqu’à la pratique clinique et des moyens techniques et analytiques dédiés (microscopie de super-résolution, nanosondes, microfluidique…) ainsi qu’une exploration multimodale et multiéchelle systématique dont l’analyse fait appel à l’IA. Ces méthodologies innovantes sont développées au sein de NABI et dans l’intégrateur industriel IVETh, un hub technologique dédié à la caractérisation, la bioproduction et l’ingénierie de vésicules extracellulaires et nanovecteurs pour le diagnostic et les thérapies personnalisées. L'agent intégrera l'équipe pluridisciplinaire "Nanobiothérapies" dans le cadre du projet CARN du PEPR Biothérapies et Bioproduction de thérapies innovantes.

Le poste se situe dans un secteur relevant de la protection du potentiel scientifique et technique (PPST), et nécessite donc, conformément à la réglementation, que votre arrivée soit autorisée par l'autorité compétente du MESR.

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Contraintes et risques

Risque biologique