Description du sujet de thèse

Titre : Synthèse de molécules photoactivables pour le contrôle spatiotemporel de phénomènes biologiques

Le cytosquelette d'actine contrôle la forme et la motilité cellulaires. Sa dynamique est influencée par des protéines se liant à l'actine, régulant la polymérisation de l'actine monomérique en filaments. Des petites molécules naturelles et synthétiques sont utilisées par les biologistes pour contrôler cette polymérisation, et ainsi étudier le rôle du cytosquelette d'actine dans divers processus biologiques. Par ailleurs, des technologies avancées impliquant des composés photoactivables permettent un contrôle précis dans le temps et dans l'espace des processus biologiques par la lumière. Dans ce contexte, à l'interface entre la chimie de synthèse et la biologie moléculaire, ce projet vise à développer une boîte à outils d'inhibiteurs chimiques photoactivables ciblant la nucléation, l'élongation et le branchement des filaments, ainsi que leur contractilité par les myosines, permettant de déchiffrer les relations complexes entre le remodelage dynamique des réseaux d'actine et la migration cellulaire. Ces molécules seront utiles aux biologistes souhaitant contrôler les mouvements cellulaires.

L'objectif du projet de thèse sera le développement d'une boite à outil de molécules photoactivables utile pour la chémobiologie du cytosquelette d'actine. La thèse sera réalisée à l'interface chimie-biologie dans les domaines de la synthèse organique (Laboratoire de Synthèse Organique, Ecole Polytechnique, Palaiseau) et de la biochimie et biologie moléculaire (Institut de Biologie Intégrative de la Cellule, Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette).

Les méthodes utilisées impliqueront la synthèse de petites molécules photoactivables, la caractérisation de leurs propriétés photochimiques, leur utilisation pour inhiber des processus biologiques reconstitués in vitro observés en microscopie et en spectroscopie de fluorescence, et possiblement des applications sur cellules vivantes.

Contexte de travail

Le contrôle spatio-temporel par la lumière d'évènements biologiques au sein de cellules ou de tissus constitue un enjeu majeur non seulement pour les applications biologiques qu'il offre (médecine, photopharmacologie, nanobiotechnologies), mais aussi pour des applications plus fondamentales visant à étudier et contrôler des processus biologiques essentiels et encore mal connus. Des outils permettant un tel contrôle [3,4] sont donc plus que jamais nécessaires dans de nombreux domaines et très attendus par la communauté des biologistes, et notamment au sein de l'Ecole. Cet objectif nécessite une étroite collaboration entre chimistes de synthèse et biologistes. Ce travail sera réalisé entre deux laboratoires, en synthèse organique et en biochimie/biologie moléculaire, se situant sur le secteur Paris-Saclay.

Références:
[1] (a) M. Skwarczynski et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4492-4496: Development of first photoresponsive prodrug of paclitaxel; (b) K. B. B. Buck and J. Q. Zheng, J. Neurosci. 2002, 22, 9358-9367: Growth Cone Turning Induced by Direct Local Modification of Microtubule Dynamics; (3) R. A. Gropeanu et al. PlosOne 2012, 7, e43657: Phototriggerable 29,7-Caged Paclitaxel.
[2] A. V. Karginov et al. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 420-423: Light Regulation of Protein Dimerization and Kinase Activity in Living Cells Using Photocaged Rapamycin and Engineered FKBP.
[3] The Art of Building Small: from Molecular Switches to Motors, Ben Feringa, Nobel Prize Lecture 2016.
[4] M. Lerch et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2–24: Emerging Targets in Photopharmacology.

Contraintes et risques

Le projet sera réalisé au Laboratoire de Synthèse Organique (Palaiseau) et à l'I2BC (Gif-sur-Yvette) selon les règles H&S en vigueur pour les travaux de synthèse organique (travail sous sorbonne notamment) et de biologie moléculaire/biochimie. L'étudiant bénéficiera de tous les équipements des deux laboratoires pour ses recherches.

Informations complémentaires

Le candidat ou la candidate devra avoir un Master de chimie organique et/ou bio-organique et/ou chémobiologie, et un intérêt démontré pour l'interface biologique et la biologie. Évoluant dans un environnement international, il ou elle devra également être capable de communiquer en anglais.