Doctorant H/F: Développement de méthodes d’analyse d'images cryo-EM et de docking de protéines pour élucider les changements conformationnels induits par des ligands (cotutelle de thèse avec séjour obligatoire d’un an à l'Université de Melbourne)

Description du Poste

Sujet De Thèse

Ce projet de doctorat vise à développer des solutions logicielles avancées pour l’analyse de données de cryo microscopie électronique (cryo-EM), la modélisation de l’hétérogénéité conformationnelle et l’identification de candidats de liaison optimaux, en intégrant l’analyse d’images et le docking sur plusieurs états structuraux. Les nouveaux outils seront validés à travers leur application aux données de VCP/p97, une protéine clé jouant un rôle central dans l’homéostasie cellulaire, en extrayant et en dépliant les protéines endommagées ou indésirables en vue de leur élimination [1]. Le projet s’appuiera sur le logiciel d’analyse d’images MDSPACE, qui permet une cartographie détaillée des états conformationnels des complexes biomoléculaires à partir de leurs images de cryo-EM [2,3].

MDSPACE sera utilisé pour obtenir une cartographie détaillée des états conformationnels de VCP/p97, induits par la liaison aux nucléotides et l’engagement des mini protéines. Parallèlement, un nouveau logiciel de docking, MDSPACEdock, sera développé pour permettre un docking rapide de ligands potentiels sur l’ensemble conformationnel obtenu par MDSPACE, plutôt que sur une structure statique unique. Cette approche de docking multi états sera basée sur un score qui combinera la complémentarité des formes et l’énergie libre approximative de liaison afin d’obtenir un classement des candidats à la liaison tout en tenant compte de la flexibilité structurale. En appliquant MDSPACEdock aux conformations de la VCP/p97 de type sauvage obtenues par MDSPACE à partir d’images de cryo EM, le projet permettra d’identifier les principaux candidats à la liaison ainsi que leurs conformations de liaison préférentielles, fournissant ainsi un aperçu mécanistique de la reconnaissance ligand–VCP.

Plus largement, le projet fournira des outils et des workflows computationnels d’analyse conformationnelle biomoléculaire par cryo EM intégrée à la sélection de ligands, qui seront applicables à d’autres complexes protéiques dynamiques.

Requis:
‒ Master 2 en informatique, bioinformatique, biophysique ou dans un domaine connexe
‒ Solides bases théoriques et compétences pratiques dans au moins deux des domaines suivants : IA/ML, traitement d’images, modélisation moléculaire et docking
‒ Solide expérience en programmation Python et C++ (la connaissance de Fortran serait un plus)
‒ Fort intérêt pour la recherche interdisciplinaire à l’interface entre informatique, physique et biologie
‒ Excellentes compétences en communication orale et écrite
‒ Bonnes capacités d’organisation, d’autonomie et d’efficacité
‒ Engagement envers la qualité et la rigueur du travail
‒ Capacités d’analyse et de conceptualisation
‒ Bon relationnel et esprit d’équipe
‒ Disponibilité pour un séjour d’un an à l’Université de Melbourne (deuxième année de thèse). Exigences d’admission à l’Université de Melbourne: niveau équivalent à un First Class Honours (H1) (~80 %), soit un excellent Master 2 (top 10 %), ainsi que des exigences en langue anglaise.

Références:

[1] Valimehr S, Sethi A, Shukla M, Bhattacharyya S, Kazemi M, Rouiller I. Molecular Mechanisms Driving and Regulating the AAA+ ATPase VCP/p97, an Important Therapeutic Target for Treating Cancer, Neurological and Infectious Diseases. Biomolecules 2023; 13: 737. https://doi.org/10.3390/biom13050737

[2] Vuillemot R, Mirzaei A, Harastani M, Hamitouche I, Frechin L, Klaholz BP, Miyashita O, Tama F, Rouiller I, Jonic S. MDSPACE: Extracting Continuous Conformational Landscapes from Cryo-EM Single Particle Datasets Using 3D-to-2D Flexible Fitting based on Molecular Dynamics Simulation. J Mol Biol. 2023;435:167951. https://hal.science/hal-03929029

[3] Valimehr S, Vuillemot R, Kazemi M, Jonic S, Rouiller I. Analysis of the Conformational Landscape of the N-Domains of the AAA ATPase p97: Disentangling the Continuous Conformational Variability in Partially Symmetrical Complexes. Int J Mol Sci. 2024;25. https://hal.science/hal-04519643

Votre Environnement de Travail

Le doctorant sera co-encadré par un chercheur de Sorbonne Université (concernant les travaux de développement des méthodes computationnelles) et un chercheur de l’Université de Melbourne (concernant l’application de nouvelles méthodes aux données de VCP/p97). Il s’agit d’une cotutelle de thèse entre Sorbonne Université et l’Université de Melbourne, avec un séjour obligatoire d’un an à l’Université de Melbourne (durant la deuxième année de thèse). A Sorbonne Université, le doctorant intégrera IMPMC-UMR 7590 (https://impmc.sorbonne-universite.fr). A l’Université de Melbourne le doctorant intégrera l’Institut Bio21 de Science Moléculaire & Biotechnologie (https://www.bio21.unimelb.edu.au).

S’agissant d’une cotutelle de thèse entre Sorbonne Université et l’Université de Melbourne, les candidats doivent satisfaire aux critères d’admission au doctorat de chacune des deux universités. Pour les candidats internationaux à l’Université de Melbourne, cela correspond généralement à un niveau académique très élevé (souvent autour de 80 % de la note maximale, ou équivalent selon le système de notation). Dans le système français, cela correspond généralement à une excellente performance en Master 2, avec un classement dans les 10 % meilleurs de la promotion.

Rémunération et avantages

Rémunération

La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

Pratique et indemnisation du TT

Transport

Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu’à 300€

À propos de l’offre

À propos du CNRS

Le CNRS est un acteur majeur de la recherche fondamentale à une échelle mondiale. Le CNRS est le seul organisme français actif dans tous les domaines scientifiques. Sa position unique de multi-spécialiste lui permet d’associer les différentes disciplines pour affronter les défis les plus importants du monde contemporain, en lien avec les acteurs du changement.

Le CNRS

Les métiers de la recherche