Description du sujet de thèse

Conception de nanomatériaux inorganiques théranostiques pour le traitement de l'AVC ischémique par hyperthermie magnétique combinée à la délivrance d'agents anti-thrombotiques

Contexte de travail

Objectifs – description et aspects collaboratifs :

L’enjeu de ce sujet de thèse s’inscrivant dans le cadre d’un projet collaboratif ANR (ISCHeMAG, Dr D. Mertz) est le développement d’un traitement multimodal contre la thrombose (accident vasculaire cérébral, AVC) utilisant des nano-objets inorganiques théranostiques innovants[1–3]. Notre approche repose sur la conception de nanomatériaux biodégradables de type core@shell (oxyde de fer@silice poreuse à larges pores) permettant une action d'hyperthermie localisée[4–7], combinée dans une première stratégie avec la délivrance de protéine antithrombotique, et dans une deuxième stratégie à effet antioxydant neuroprotecteur.

Ce projet ANR est structuré sur la complémentarité judicieuse d'un consortium réunissant : i) la nano-ingénierie de silice mésoporeuse dégradable autour de noyaux d'oxyde de fer activables permettant une hyperthermie magnétique et un chargement/délivrance optimisé des protéines à partir de ces nano-objets core@shell (taille modulable 50-100 nm) (IPCMS, UMR 7504, CNRS, Strasbourg) ; ii) la synthèse de petites nanoparticules inorganiques (taille 2-10 nm) greffées ou incorporées dans les pores des NP core@shell, pour évaluer la température locale du core@shell (nanothermométrie)[8] et assurer la neutralisation des radicaux espèces (ROS) délétères au traitement antithrombotique[9] (LPCNO, UMR 5215, INSA, Toulouse) et iii) l'évaluation biologique de ces systèmes sur des modèles in vitro de thromboses obtenues à partir de sérum humain et in fine de leur action thrombolytique améliorée par hyperthermie magnétique sur un modèle murin (in vivo) d'AVC ischémique[10] (PhIND, UMR 1237, INSERM, Caen).

Conditions scientifiques, ressources et budget :
La thèse est financée par un projet ANR-PRC (ISCHeMAG, Dr D. Mertz). Des ressources sont prévues pour les consommables, l'accès aux plateformes de caractérisation et aux missions (conférence ou visite de laboratoire partenaire en France et à l'étranger).

Valorisation des travaux de recherche de la thèse
Un premier objectif sera d'apporter au doctorant(e) une expertise scientifique multidisciplinaire liée à la nano-ingénierie de la silice mésoporeuse dégradable autour de noyaux d'oxyde de fer permettant une hyperthermie magnétique et un chargement/délivrance optimisé de protéines à partir de ces nano-objets core@shell.
Cela comprend : - la synthèse de nanomatériaux d'oxyde de fer par décomposition thermique, - la conception de silices mésoporeuses à grands pores ajustables par méthode sol-gel, - la caractérisation physico-chimique des nanomatériaux (MET-DLS-DRX-potentiel zêta-adsorption d'azote BET-fluorescence etc.) – l'étude de la biodegradation de ces nano-objets- l’étude des solutions protéiques libérées (dosage des protéines).
Une partie importante de la thèse sera consacrée à l'utilisation d'une microscopie électronique à transmission en phase liquide in situ (LPTEM) en coll. avec le Professeur O. Ersen et le Dr D. Ihiawakrim (IPCMS-DSI) dans le but de comprendre et de visualiser les mécanismes de croissance et de dissolution des couches poreuses de silice autour des noyaux d'oxyde de fer. [11-13]
Un autre objectif est de valoriser les travaux sous forme de publications dans de très bonnes revues et éventuellement de déposer un brevet.

Nous recherchons un(e) candidat(e) très motivé(e) par ce sujet, titulaire d'un master 2 (ou équivalent) en chimie des matériaux, physico-chimie ou biophysique. Une expérience en synthèse ou fonctionnalisation de nanomatériaux serait un plus, mais ce n'est pas un prérequis.


Bibliographie :
[1] C. Correa-Paz, A. da Silva-Candal, E. Polo, J. Parcq, D. Vivien, D. Maysinger, B. Pelaz, F. Campos, New Approaches in Nanomedicine for Ischemic Stroke, Pharmaceutics 13 (2021) 757. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13050757.
[2] X. Tian, T. Fan, W. Zhao, G. Abbas, B. Han, K. Zhang, N. Li, N. Liu, W. Liang, H. Huang, W. Chen, B. Wang, Z. Xie, Recent advances in the development of nanomedicines for the treatment of ischemic stroke, Bioact. Mater. 6 (2021) 2854–2869. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.01.023.
[3] T. Bonnard, M. Gauberti, S. Martinez de Lizarrondo, F. Campos, D. Vivien, Recent Advances in Nanomedicine for Ischemic and Hemorrhagic Stroke, Stroke 50 (2019) 1318–1324. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.022744.
[4] F. Perton, M. Tasso, G.A. Muñoz Medina, M. Ménard, C. Blanco-Andujar, E. Portiansky, M.B.F. van Raap, D. Bégin, F. Meyer, S. Begin-Colin, D. Mertz, Fluorescent and magnetic stellate mesoporous silica for bimodal imaging and magnetic hyperthermia, Appl. Mater. Today 16 (2019) 301–314. https://doi.org/10.1016/j.apmt.2019.06.006.
[5] A. Adam, D. Mertz, Iron Oxide@Mesoporous Silica Core-Shell Nanoparticles as Multimodal Platforms for Magnetic Resonance Imaging, Magnetic Hyperthermia, Near-Infrared Light Photothermia, and Drug Delivery, Nanomaterials 13 (2023) 1342. https://doi.org/10.3390/nano13081342.
[6] A. Adam, S. Harlepp, F. Ghilini, G. Cotin, B. Freis, J. Goetz, S. Bégin, M. Tasso, D. Mertz, Core-shell iron oxide@stellate mesoporous silica for combined near-infrared photothermia and drug delivery: Influence of pH and surface chemistry, Colloids Surf. Physicochem. Eng. Asp. 640 (2022) 128407. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2022.128407.
[7] A. Adam, K. Parkhomenko, P. Duenas-Ramirez, C. Nadal, G. Cotin, P.-E. Zorn, P. Choquet, S. Bégin-Colin, D. Mertz, Orienting the Pore Morphology of Core-Shell Magnetic Mesoporous Silica with the Sol-Gel Temperature. Influence on MRI and Magnetic Hyperthermia Properties, Molecules 26 (2021) 971. https://doi.org/10.3390/molecules26040971.
[8] D. Jaque, F. Vetrone, Luminescence nanothermometry, Nanoscale 4 (2012) 4301–4326. https://doi.org/10.1039/C2NR30764B.
[9] X. Huang, D. He, Z. Pan, G. Luo, J. Deng, Reactive-oxygen-species-scavenging nanomaterials for resolving inflammation, Mater. Today Bio 11 (2021) 100124. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2021.100124.
[10] C. Orset, R. Macrez, A.R. Young, D. Panthou, E. Angles-Cano, E. Maubert, V. Agin, D. Vivien, Mouse Model of In Situ Thromboembolic Stroke and Reperfusion, Stroke 38 (2007) 2771–2778. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.487520.
[11] V. Ramnarain, T. Georges, N. Ortiz Peña, D. Ihiawakrim, M. Longuinho, H. Bulou, C. Gervais, C. Sanchez, T. Azaïs, O. Ersen, Monitoring of CaCO3 Nanoscale Structuration through Real-Time Liquid Phase Transmission Electron Microscopy and Hyperpolarized NMR, J. Am. Chem. Soc. 144 (2022) 15236–15251. https://doi.org/10.1021/jacs.2c05731.
[12] G.M.L. Dalmônico, D. Ihiawakrim, N. Ortiz, A.G. Barreto Junior, C.F. Curitiba Marcellos, M. Farina, O. Ersen, A.L. Rossi, Live Visualization of the Nucleation and Growth of Needle-Like Hydroxyapatite Crystals in Solution by In Situ TEM, Cryst. Growth Des. 22 (2022) 4828–4837. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c00296.
[13] J. Bizeau, J. Journaux-Duclos, C. Kiefer, B. Freis, D. Ihiawakrim, M. de los Angeles Ramirez, T. Lucante, K. Parkhomenko, C. Vichery, J. Carrey, O. Sandre, C. Bertagnolli, O. Ersen, S. Bégin-Colin, V. Gigoux, D. Mertz, Tailoring the pore structure of iron oxide core@stellate mesoporous silica shell nanocomposites: effects on MRI and magnetic hyperthermia properties and applicability to anti-cancer therapies, Nanoscale (2024). https://doi.org/10.1039/D4NR01388C.



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