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H/F Doctorant(e) - Etude du rôle de la parkine dans pathophysiologie de la Maladie d'Alzheimer

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : jeudi 5 août 2021

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Informations générales

Référence : UMR7275-CRIALV-004
Lieu de travail : VALBONNE
Date de publication : jeudi 15 juillet 2021
Nom du responsable scientifique : Cristine Alves da Costa
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La maladie de Parkinson (MP) est un syndrome neurodégénératif caractérisé par une perte sélective de neurones dopaminergiques sans doute due à une mort cellulaire exacerbée. La MP peut être d'origine sporadique et génétique et bien que cette dernière soit moins fréquente, ces deux formes se caractérisent par des mécanismes physiopathologiques communs. Ainsi l'étude des formes génétiques contribue grandement au décryptage des mécanismes moléculaires responsables des formes sporadiques. Notre laboratoire s'intéresse à la parkine, une protéine responsable des formes autosomales récessives de la MP. La parkine est largement décrite pour sa fonction ubiquitine-ligase, mais nous avons montré qu'elle est aussi un facteur de transcription capable de réguler de gènes impliqués dans la MP1, mais aussi d'autres pathologies neurodégénératives. Ainsi nous avons montré que la parkine régule la transcription de deux gènes clefs liés à la maladie d'Alzheimer (MA) qui sont les présénilines 1 et 2 (PS1, PS2)2, 3. Étant donné le rôle major des PSs sur l'activité gamma-secrétase et déficit cognitif dans le cadre de MA, notre objectif principal sera d'établir l'implication de la parkine en tant que facteur de transcription dans le processus de perte de mémorisation associé à la MA. Ce projet devrait permettre d'établir les étapes moléculaires ex-vivo, dans divers modèles cellulaires pertinents et d'examiner leur implication, in vivo, dans de modèles animaux de la MA et MP (transgénique parkine).
Techniques : Le projet fait intervenir des modèles cellulaires et des modèles animaux. Seront utilisées : RNAseq, ChIPseq, électrophysiologie, culture cellulaire, PCR en temps réel, immunoempreinte, dosages enzymatiques, marquages immuno-histochimiques et biologie moléculaire (clonage, mutagène dirigée). Nos expériences in vivo nécessiteront le sous-clonage des ADNs dans des vecteurs lentiviraux. Ces constructions seront injectées dans des souris "contrôles" et transgéniques et « knockout » pour les différentes protéines associées au formes familiales de la pathologie.

1. da Costa, C. et al. Transcriptional repression of p53 by parkin and impairment by mutations associated with autosomal recessive juvenile Parkinson's disease. Nature Cell Biology 11, 1370-1375 (2009).
2. Duplan, E. et al. Parkin differently regulates presenilin-1 and presenilin-2 functions by direct control of their promoter transcription. Journal of molecular cell biology 5, 132-142 (2013).
3. Goiran, T. et al. beta-Amyloid Precursor Protein Intracellular Domain Controls Mitochondrial Function by Modulating Phosphatase and Tensin Homolog-Induced Kinase 1 Transcription in Cells and in Alzheimer Mice Models. Biol Psychiatry 83, 416-427 (2018).

Contexte de travail

Cette thèse s'effectuera à l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC, UMR 7275, CNRS/Université Côte d'Azur), dans l'équipe "Biologie Cellulaire et Moléculaire du vieillissement cérébral normal et pathologique".
Le laboratoire est situé à Valbonne, dans le sud-est de la France, sur le technopôle de Sophia-Antipolis.

Contraintes et risques

Le projet implique de la chirurgie chez la souris donc l'autorisation pour réaliser de l'expérimentation animale est un plus.

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