Description du sujet de thèse

L’apoptose (ou mort cellulaire programmée) est un processus biologique essentiel, dont la dysfonction conduit à de nombreuses pathologies, allant du cancer à la maladie d’Alzheimer. L’apoptose mitochondriale implique la perméation du cytochrome c (Cyt c) à travers la membrane externe mitochondriale (MOM), déclenchant la cascade des caspases et conduisant à la mort cellulaire. Cette libération est strictement régulée par les protéines de la famille Bcl2. Plus particulièrement, les protéines pro-apoptotiques Bax et Bak doivent être activées et s’insérer dans la MOM pour former des pores et induire sa perméation. Le mécanisme moléculaire derrière cette étape cruciale reste encore mal compris.

Plusieurs études in vivo ont montré que le canal anionique dépendant du voltage (VDAC), protéine la plus abondante de la MOM, est nécessaire pour déclencher la perméation de la MOM par les protéines Bax et Bak de la famille Bcl2, mais le rôle précis de VDAC dans ce processus n’est pas élucidé. VDAC est-il requis pour l’insertion des protéines Bcl2 dans la membrane, pour leur activation, ou pour les deux ? Des données biochimiques et structurales sont nécessaires pour décrypter le réseau d’interactions entre VDAC et les différents membres de la famille Bcl2, ainsi que les éventuels changements conformationnels induits par ces interactions chez chacun des partenaires.

Dans ce projet, nous visons à résoudre la structure du complexe VDAC2-Bax par cryo-microscopie électronique, afin de mieux comprendre cette interaction et de contribuer au design de molécules thérapeutiques. Une combinaison de méthodes biophysiques (spectrométrie de masse structurale, cross-linking, résonance paramagnétique électronique), ainsi que l’utilisation d’outils d’IA, fournira une approche alternative pour résoudre la structure dans le cadre de la biologie structurale intégrative.

Contexte de travail

Notre laboratoire fait partie de l’Institut de microbiologie de la Méditerranée à Marseille. Nos expertises complémentaires nous permettent de développer une approche intégrative alliant biochimie, biophysique et simulations de dynamique moléculaire. La personne recrutée devra être rigoureuse, motivée et titulaire d’un master ou d’un diplôme d’ingénieur, ainsi que des connaissances en biochimie et biophysique des protéines ; une expérience en cryo-EM n’est pas requise, cette technique pouvant être acquise au cours de la thèse.