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DOCTORANT (H/F) - Optimisation d'un système de déméthylation ciblée dans les cellules de cancer gastrique

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : mardi 28 juin 2022

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Informations générales

Référence : UMR7242-ANGSAV-002
Lieu de travail : ILLKIRCH GRAFFENSTADEN
Date de publication : mardi 7 juin 2022
Nom du responsable scientifique : Michael WEBER - Christian GAIDDON
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Le cancer gastrique (CG) est une pathologie agressive car les patients symptomatiques sont à un stade avancé et le taux de survie à 5 ans n'est que de 25%. La résistance aux chimiothérapies contribue à faire du CG une pathologie particulièrement incurable, ce qui justifie de nouvelles investigations pour développer des stratégies thérapeutiques innovantes. La méthylation de l'ADN, une marque épigénétique catalysée par les ADN methyltransférases (DNMT) sur le carbone 5 de la cytosine, est une cible thérapeutique très intéressante pour le traitement des cancers. Tous les cancers présentent des profils anormaux de méthylation de l'ADN, en particulier l'hyperméthylation d'îlots CpG qui réprime des gènes suppresseurs de tumeurs. Dans les cancers gastriques, des gènes suppresseurs de tumeurs sont fréquemment hyperméthylés tels que les gènes DAPK1 (Death-Associated Protein Kinase 1) et SLFN11 (Schlafen Family Member 11). Ces gènes sont des cibles particulièrement intéressantes car leur hyperméthylation est associée à une mauvaise réponse aux chimiothérapies. Etant réversible, la méthylation de l'ADN est une cible de choix pour des actions thérapeutiques visant à réactiver des gènes suppresseurs de tumeurs. En particulier, le développement de nouveaux outils biotechnologiques de déméthylation ciblée des gènes sans modifier la méthylation du reste du génome, par exemple des fusions dCas9-TET1, constituent de nouvelles opportunités thérapeutiques très prometteuses.

Le projet de Thèse visera à développer et optimiser des outils de déméthylation ciblée de gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules de cancer gastrique. Les objectifs seront les suivants :
(1) Valider l'efficacité d'outils biotechnologiques dCas9-TET1 de déméthylation ciblée de gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules de cancer gastrique. Nous utiliserons DAPK1 et SLFN11 comme gènes modèles et les lignées de cancer gastrique AGS et NUGC3 comme modèles cellulaires.
(2) Tester la pertinence des stratégies de déméthylation ciblée pour limiter la croissance tumorale et améliorer la sensibilité des cellules de cancer gastrique aux chimiothérapies. Nous testerons les conséquences de la déméthylation ciblée sur la prolifération des cellules et leur sensibilité aux chimiothérapies dans des modèles cellulaires 2D et des sphéroïdes en culture 3D.
(3) Optimiser la délivrance par nanoparticules des outils dCas9-TET1 dans les cellules de cancer gastrique et modèles organoïdes.

Le projet s'insère dans une démarche de création d'outils pour moduler la physiologie cellulaire du cancer gastrique de manière ciblée puis utilisables pour tester et optimiser des systèmes de vectorisation en vue d'une utilisation thérapeutique ciblée pour le cancer gastrique.

Contexte de travail

Le/la étudiant(e) sera affilié(e) à l'Ecole Doctorale Vie et Santé (ED414) de l'Université de Strasbourg.

Cette Thèse s'inscrit dans un projet de recherche collaboratif porté par l'institut thématique interdisciplinaire (ITI) InnoVec financé par le CNRS, l'INSERM et l'Université de Strasbourg. InnoVec vise à promouvoir le développement et la vectorisation des solutions thérapeutiques innovantes en particulier contre les cancers agressifs. Le/la étudiant(e) sera sous la direction de Michael Weber (CNRS, UMR7242) et Christian Gaiddon (INSERM U1113). Le projet fera intervenir 3 équipes de recherche de l'ITI InnoVec avec des expertises complémentaires en méthylation de l'ADN (équipe "Régulation épigénétique de l'identité cellulaire" dirigée par Michael Weber à l'UM7242), cancer gastrique (équipe " Réponse au Stress et Thérapies Innovantes" dirigée par Christian Gaiddon à l'U1113) et vectorisation par nanoparticules (équipe "Intervention chémobiologique" dirigée par Guy Zuber à l'UMR7242). Le/la étudiant(e) bénéficiera des expertises complémentaires de ces 3 équipes pour relever les défis scientifiques du projet.
L'UMR 7242 se situe sur le campus d'Illkirch-Graffenstaden et bénéficie d'un environnement scientifique , ainsi que de plateformes technologiques de premier plan. L'UMR 7242 est localisée dans les locaux de recherche de l'École Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (ESBS) au sein du campus d'Illkirch. L'unité regroupe 8 équipes de recherche qui travaillent sur deux thématiques: les voies de protection de l'intégrité du génome, et les voies de communication à la membrane cellulaire.

Contraintes et risques

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