Description du sujet de thèse

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale la plus agressive. Les immunothérapies actuelles sont inefficaces notamment en raison de son environnement immunosuppresseur, principalement induit par les macrophages associés à la tumeur (TAM). Les TAM sont les cellules immunitaires prédominantes dans les GBM et se composent de divers sous-types qui peuvent être soit anti-tumoraux, soit pro-tumoraux, mais les rôles spécifiques de chaque sous-types ne sont pas encore clairs. La corrélation entre le phénotype et la fonction des TAM est essentielle pour développer de futurs traitements efficaces. Nous avons identifié la protéine ML-IAP, dont l'expression est associée à un mauvais pronostique dans les GBM, comme étant exprimée dans certains sous-types de TAM. En utilisant un inhibiteur de ML-IAP, nous avons démontré que ces TAM peuvent passer d'un état pro-tumoral à un état anti-tumoral. L'objectif de ce projet de doctorat est de comprendre les rôles spécifiques de chaque sous-type de TAM ML-IAP en créant de nouveaux inhibiteurs de ML-IAP pour un ciblage précis, en utilisant des techniques d'imagerie de pointe et des méthodes bioorthogonales. Ce projet est réalisable grâce à la collaboration entre biologistes et chimistes, ce qui facilitera le développement de stratégies thérapeutiques innovantes.

Contexte de travail

Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale grave dont les options thérapeutiques sont limitées. Le traitement standard comprend la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie à base de témozolomide, mais la nature agressive de la tumeur entraîne des récidives et un faible taux de survie à 5 ans, inférieur à 10 %. La survie médiane n'est que de 15 mois après le diagnostic, en partie à cause d'un environnement immunosuppresseur dominé par les macrophages associés à la tumeur (TAM). Alors que les immunothérapies ont amélioré la prise en charge de plusieurs cancers, elles n'ont pas été efficaces pour le GBM, probablement en raison de la présence de TAM immunosuppresseurs. Cibler ces TAM pour inverser l'immunosuppression est une stratégie prometteuse, mais leurs fonctions sont diverses et mal comprises. Le projet CAMEL vise à caractériser des sous-types spécifiques de TAM, les TAM exprimant ML-IAP+, afin de mieux comprendre leur rôle et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer l'efficacité des traitements.

Contraintes et risques

Le projet se fera en collaboration entre deux laboratoires, l'un de biologie et l'autre de chimie. Cette interdisciplinarité est la base de ce projet.