Description du sujet de thèse

Titre : Étude de la régulation de la compaction de l'ADN par les modifications post-traductionnelles oxydatives des histones à l'aide d'approches computationnelles

Dans les cellules, l'activité des gènes est étroitement contrôlée par des modifications chimiques réversibles, qui sont de divers types et modulent l'accessibilité des gènes sans affecter la séquence d'ADN. La modification post-traductionnelle des protéines histones, responsables de la compaction de l'ADN dans le noyau, en fait partie. Comprendre comment ces changements impactent la compaction de l'ADN (du nucléosome aux structures de la chromatine) et le fonctionnement du génome est un domaine de recherche d'actualité, mais plusieurs aspects souffrent d'un manque critique de données et restent insaisissables aux outils expérimentaux.
Ce projet de doctorat vise à élucider le rôle de la modification histone S-glutathionylation dans la régulation de la compaction de l'ADN. Bien qu'il ait été démontré que le résidu cystéine de l'histone H3 peut être S-gulathionylé in vitro et in vivo (voir García-Giménez et al Free Rad Biol Med 2021) et qu'il est positivement corrélé aux niveaux d'acétylation, son impact sur la dynamique du nucléosome et son interaction possible avec d'autres modifications des histones restent inconnus. En recourant à des approches dynamique moléculaire tout-atome, à des techniques d'échantillonnage amélioré et à des calculs d'énergie libre, le rôle régulateur de la S-glutathionylation sur la structure du nucléosome et ses effets combinatoires avec d'autres modifications post-traductionnelles seront dévoilés.

Cette recherche fournira des informations structurelles sans précédent, à l'échelle atomique, sur le rôle régulateur de la S-glutathionylation des histones sur la compaction de l'ADN. Cela ouvrira des perspectives inestimables pour comprendre le rôle régulateur des modifications oxydatives des histones en vue de la conception de médicaments redox ciblant ces processus clés.

Contexte de travail

Cette bourse de doctorat fait partie du projet CHROM, financé par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR, ID ANR-24-CE29-2473).
Le candidat travaillera au Laboratoire de Physique et Chimie Théorique à Nancy (France).
Le laboratoire LPCT s'engage à promouvoir un milieu de travail inclusif.