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Evolution des Paysages de Recombinaison chez les Vertébrés (thèse, H/F)

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Informations générales

Référence : UMR5554-NICGAL-003
Lieu de travail : MONTPELLIER
Date de publication : mardi 30 juin 2020
Nom du responsable scientifique : Nicolas Galtier
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2020
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La recombinaison est une force évolutive majeure qui permet la création de nouvelles combinaisons d'allèles et favorise ainsi l'action de la sélection naturelle. Le taux de recombinaison n'est pas homogène le long des génomes : certaines zones recombinent plus que d'autres, et ceci à différentes échelles chromosomiques. Chez l'homme et la souris notamment, les données de la génomique ont permis de mettre en évidence l'existence de points chauds de recombinaison à une échelle spatiale fine - de l'ordre du kilobase (McVean et al. 2004). Ces points chauds sont déterminés par la présence de motifs de séquence reconnus par une protéine, PRDM9, qui est le déterminant majeur des paysages de recombinaison chez les mammifères (Baudat et al. 2010, Myers et al. 2010). Paradoxalement, PRDM9 est une protéine à évolution très rapide, probablement en réponse à un phénomène d'érosion des points chauds, lui-même lié au mécanisme moléculaire de la recombinaison (Latrille et al. 2017). En conséquence, chez les primates et les rongeurs, les paysages de recombinaison sont extrêmement labiles et varient entre espèces proches ainsi qu'entre populations d'une même espèce. Dans les taxons qui ne possèdent pas la protéine PRDM9, comme les oiseaux (Singhal et al. 2015), le déterminisme et la dynamique évolutive des points chauds semblent très différents. La recombinaison se concentre au niveau des sites d'initiation et terminaison de la transcription ainsi que des îlots CpGs des régions promotrices des gènes. La synténie des génomes assure alors une conservation de la localisation des points chauds sur une grande échelle de temps évolutif (plusieurs Ma). La question se pose donc de l'origine et du sens à donner au système PRDM9 et sa dynamique rapide. Comment ce déterminisme complexe est-il apparu, et pourquoi se maintient-il dans de nombreuses espèces de vertébrés malgré son coût apparent?

Pour aborder ces questions, nous proposons de caractériser les paysages de recombinaison et la dynamique évolutive de PRDM9 dans des groupes d'animaux "basaux" aux mammifères et aux oiseaux – sur qui la littérature s'est pour le moment focalisée. Des analyses préliminaires ont permis d'identifier l'existence de copies complètes du gène PRDM9 dans divers groupes de poissons téléostéens (Baker et al. 2017), d'urochordés et d'insectes, notamment. Nous nous demandons si ces espèces présentent des points chauds de recombinaison, si ces éventuels points chauds sont évolutivement stables ou labiles, et si le gène PRDM9 présente une dynamique de type reine rouge dans ces taxons non-amniotes. Répondre à ces questions permettra de mieux comprendre l'origine et l'évolution du déterminisme de la recombinaison chez les vertébrés.

Les objectifs concrets de cette thèse sont les suivants:
- reconstruire les cartes génomiques de déséquilibre de liaison dans huit espèces de quatre groupes d'animaux possédant une copie apparemment fonctionnelle du gène PRDM9
- identifier la présence de points chauds de recombinaison et leur niveau de conservation à différentes échelles évolutives
- analyser la variation allélique du gène PRDM9 dans ces mêmes espèces
- établir un lien entre les motifs de liaison PRDM9 prédits et les motifs enrichis au voisinage des points chauds

Ces questions seront traitées par l'analyse de données de séquences haut-débit déjà disponibles ou à générer. Il y a des défis méthodologiques associés à ce projet, au sens où les méthodes classiques de reconstruction de cartes de déséquilibre de liaison ont été optimisées et utilisées principalement chez l'homme. La fiabilité des prédictions des points chauds dans des génomes de tailles, structures et diversités variées devra être analysée par simulations notamment, de même que la variance d'échantillonnage associée aux reconstructions – cruciale pour l'interprétation du niveau de conservation des cartes entre espèces.


Références:

Baker Z, Schumer M, Haba Y, Bashkirova L, Holland C, Rosenthal GG, Przeworski M. Elife. 2017 Jun 6;6. pii: e24133. doi: 10.7554/eLife.24133

Baudat F, Buard J, Grey C, et al. PRDM9 is a major determinant of meiotic recombination hotspots in humans and mice. Science. 2010;327(5967):836–840. doi:10.1126/science.1183439

Latrille T, Duret L, Lartillot N. The Red Queen model of recombination hot-spot evolution: a theoretical investigation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017 Dec 19;372(1736). pii: 20160463. doi: 10.1098/rstb.2016.0463

McVean GA, Myers SR, Hunt S, Deloukas P, Bentley DR, Donnelly P. The fine-scale structure of recombination rate variation in the human genome. Science. 2004;304(5670):581–584. doi:10.1126/science.1092500

Myers S, Bowden R, Tumian A, et al. Drive against hotspot motifs in primates implicates the PRDM9 gene in meiotic recombination. Science. 2010;327(5967):876–879. doi:10.1126/science.1182363

Singhal S, Leffler EM, Sannareddy K, et al. Stable recombination hotspots in birds. Science. 2015;350(6263):928–932. doi:10.1126/science.aad0843

Contexte de travail

Le doctorant sera co-encadré par Pierre-Alexandre Gagnaire et Nicolas Galtier, qui appartiennent respectivement aux équipes BEM et PEM de l'Institut des Sciences de l'Evolution de Montpellier.

Le projet (ANR Hotrec) s'inscrit dans le cadre d'une collaboration avec le Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive (LBBE, Lyon, Laurent Duret, Nicolas Lartillot), l'Institut de Génétique Humaine (IGH, Montpellier, Bernard de Massy, Frédéric Baudat) et le laboratoire Ecosystèmes, Biodiversité, Evolution (EcoBio, Rennes, Sylvain Glémin). Les prédictions de la génomique des populations, qui procurent un signal moyenné sur l'histoire de la population considérée, pourront être confrontées à des données expérimentales de type chip-seq DMC1 obtenues par le partenaire IGH, qui informent sur la position des cassures double brin dans des méioses d'individus actuels. Les résultats produits par cette thèse viendront féconder les prédictions théoriques générées par le partenaire EcoBio, et soutenir les analyses de la conséquence des points chauds sur la sélection naturelle et l'évolution des génomes réalisées par le partenaire LBBE.

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