Doctorant (H/F) en génomique statistique

Description du Poste

Sujet De Thèse

Contexte : Le virus de la dengue (DENV), un flavivirus transmis par les moustiques, est à l’origine de la maladie arbovirale la plus répandue au monde, avec 400 millions d’infections par an et 40 % de la population mondiale exposée au risque. Son expansion géographique s’accélère, avec notamment l’apparition de cas autochtones dans le sud de la France depuis 2014 et une transmission endémique à La Réunion depuis 2018. Les manifestations cliniques vont de l’infection asymptomatique à la dengue sévère, une affection potentiellement mortelle caractérisée par une fuite plasmatique et un choc. Malgré cette variabilité, les déterminants génétiques de la gravité de la dengue restent mal compris. Les stratégies de prévention actuelles reposent sur une lutte antivectorielle inefficace et sur des vaccins tels que le Dengvaxia®, qui comportent des risques d’amplification dépendante des anticorps (ADE), ce qui limite leur utilisation chez les populations non immunisées. Alors que les facteurs génétiques de l’hôte ou du virus ont été étudiés indépendamment, les interactions entre les génomes humains et ceux du DENV — essentielles pour comprendre la pathogénicité — ont été largement négligées.
Innovation scientifique : Ce projet comble une lacune majeure dans la recherche sur les maladies infectieuses en s’appuyant sur la méthodologie pionnière « Genome-to-Genome » (G×G) mise au point par le Dr Pedergnana (Ansari et al., 2017, 2019). Contrairement aux études d’association pangénomiques (GWAS) traditionnelles, qui analysent séparément les génomes de l’hôte et de l’agent pathogène, cette approche examine simultanément des données génomiques appariées « humain-virus » afin de mettre en évidence les interactions qui déterminent l’évolution de la maladie. En intégrant la génétique évolutive, la susceptibilité de l’hôte et la virulence virale, le projet offre une vision globale de la pathogénicité de la dengue. La méthode utilise des modèles de régression qui tiennent compte de la structure de la population, permettant ainsi d’identifier des interactions génétiques spécifiques entre les génomes humains et viraux. Cette approche évite les limites des modèles animaux et fournit une compréhension directe, fondée sur les données, de la dynamique hôte-agent pathogène dans les infections naturelles.

Objectifs et hypothèse La question centrale de ce projet est la suivante : comment les interactions entre les génomes humains et ceux du DENV influencent-elles l’issue et la gravité de l’infection ? L’hypothèse est que la gravité de la dengue n’est pas déterminée uniquement par des facteurs liés à l’hôte ou au virus, mais par des interactions G×G spécifiques — par exemple, un allèle humain pourrait ne présenter un risque qu’en présence de certaines souches de DENV. Le projet vise à : identifier les interactions G×G au sein de cohortes infectées par la dengue, en se concentrant sur la fuite plasmatique, une caractéristique distinctive de la dengue sévère ; relier ces interactions à la gravité clinique, afin de mieux comprendre l’architecture génétique de la pathogénicité de la dengue ; valider les résultats à l’aide de méthodes statistiques avancées, notamment des modèles à effets mixtes et des approches bayésiennes, afin de garantir leur robustesse et leur reproductibilité.
Méthodes et cohortes : L’étude analysera 1 400 patients issus de trois cohortes bien caractérisées : 450 du Sri Lanka, 450 de La Réunion et 500 des Caraïbes. Pour chaque patient, des données génomiques appariées (ADN humain et ARN viral) seront analysées parallèlement à des métadonnées cliniques, notamment la gravité de la dengue, la fuite plasmatique, la charge virale, le sérotype et les informations démographiques. Le pipeline analytique comprend : une analyse d’association G×G utilisant des modèles de régression qui intègrent les composantes principales virales et de l’hôte afin de contrôler la structure de la population ; une étude d’association pangénomique virale (GWAS), la première du genre pour le DENV, visant à explorer les variants viraux associés à la gravité de la maladie ; une validation inter-cohortes
et un suivi fonctionnel, axés sur les interactions dans la région HLA et sur des protéines virales telles que NS3 et NS5, dont les données préliminaires suggèrent qu’elles sont liées à la gravité.
Les résultats préliminaires portant sur 200 patients sri-lankais ont déjà révélé plus de 200 nucléotides variables dans le génome du DENV ainsi que des interactions G×G significatives, en particulier dans la région HLA et au niveau des protéines virales associées à des issues graves.
Impact attendu : Ce projet permettra d’établir la première carte exhaustive des interactions G×G pour le DENV, mettant en évidence de nouveaux facteurs génétiques déterminants de la gravité de la maladie. En identifiant les interactions génétiques entre l’hôte et le virus, il permettra de développer des biomarqueurs pour la prédiction précoce de la dengue sévère et d’orienter la mise en place d’interventions médicales stratifiées, adaptées aux profils génomiques individuels.
Du point de vue de la santé publique, ces résultats permettront un déploiement éclairé des vaccins, contribuant ainsi à atténuer les risques tels que l’ADE, et renforceront la préparation aux épidémies dans les régions à haut risque, telles que les territoires d’outre-mer français. Même si l’hypothèse G×G n’est pas entièrement validée, le projet fournira néanmoins des résultats précieux issus d’études GWAS concernant les SNP de l’hôte et du virus, enrichira les ensembles de données génomiques mondiaux sur la dengue et générera des informations phylogénétiques à partir de séquences complètes du DENV.

Votre Environnement de Travail

Ce doctorat sera mené au laboratoire MIVEGEC de Montpellier, au sein du département « Perturbation, Évolution et Virulence », sous la direction du responsable scientifique.

Rémunération et avantages

Rémunération

La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

Pratique et indemnisation du TT

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