Description du sujet de thèse

Bien que des recherches approfondies aient été menées sur l'impact des agents génotoxiques sur l'ADN et les processus de réparation subséquents, notre compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la restauration des fonctions cellulaires après la réparation de l'ADN reste limitée. Bien qu'il existe des mécanismes de contournement des lésions de l'ADN, fidèles ou non, pour éviter les lésions pendant la réplication de l'ADN, les lésions de l'ADN qui entravent la transcription posent un défi majeur. Surmonter les effets bloquant la transcription dus aux dommages de l'ADN est crucial pour la viabilité cellulaire. De plus, les lésions de l'ADN non seulement obstruent la transcription, mais peuvent également perturber le positionnement correct des domaines de la chromatine dans le noyau et altérer l'organisation du nucléole.
Le nucléole est un organite sans membrane, dont l'organisation interne reflète ses différentes fonctions dans la biogenèse des ribosomes : la transcription de l'ADN ribosomique (ADNr) et la maturation précoce de l'ARN ribosomique (ARNr). Cette structure hautement organisée peut être profondément altérée par des agents génotoxiques ainsi que par le stress cellulaire général. Ces dernières années, le laboratoire d'accueil a montré qu'après un stress génotoxique (UV : irradiation ultraviolette), l'ARN polymérase I (RNAP1) et l'ADN nucléolaire sont exportés vers la périphérie du nucléole. Fait intéressant, après la réparation complète des lésions de l'ADN, l'organisation correcte du nucléole est entièrement restaurée.
Cependant, le mécanisme précis sous-jacent à la restauration de la structure du nucléole après l'induction de dommages à l'ADN reste en grande partie inexploré.

Très récemment, le laboratoire d'accueil a découvert que la protéine SMN (Survival of Motor Neuron), altérée chez les patients souffrant d'amyotrophie spinale (SMA), joue un rôle fondamental dans la restauration de l'organisation du nucléole après une exposition aux UV. En plus de SMN, d'autres protéines telles que la Fibrillarine (FBL), la Coïline, la Myosine Nucléaire 1 (NM1), et l'Actine-bêta (Act-b), semblent également importantes dans ce processus.

Sur la base de nos dernières découvertes, nous proposons une hypothèse de recherche suggérant que l'homéostasie nucléolaire, après l'achèvement de la réparation de l'ADN, n'est pas simplement un phénomène passif. Il est plausible que de nombreuses protéines jouent un rôle clé dans le rétablissement de l'organisation correcte du nucléole.

L'objectif général du sujet de thèse est d'élucider les mécanismes régissant la réorganisation du nucléole après l'induction de lésions de l'ADN, assurant le maintien de l'homéostasie nucléolaire adéquate après l'achèvement de la réparation de l'ADN.

Le projet de thèse vise à atteindre les objectifs suivants :

1. Identifier les facteurs critiques régissant l'homéostasie nucléolaire pendant et après la réparation de l'ADN.
2. Étudier la réorganisation dynamique des nucléoles après un stress génotoxique et élucider le mécanisme par lequel l'homéostasie nucléolaire est restaurée une fois la réparation de l'ADN achevée.

Contexte de travail

Notre Unité Physiopathologie et Génétique du Neurone et du Muscle se situe sur le campus Rockefeller a Lyon et il est composé de 10 équipes et environ 120 personnes. Les thématiques de recherche sont l'etude de la physiologie et la biologie cellulaire des cellules musculaires et des neurones, en particulier des mécanismes moléculaires qui impliquent la différentiation cellulaire.
L'équipe d'accueil travaille sur la transcription par l'ARN polymerase 1 et 2 et la reparation de l'ADN par excision de nucleotide. Le Doctorant (H/F) sera sous la responsabilité du Dr Mari Pierre-Olivier,

Contraintes et risques

Possibilité de travailler en dehors des horaires classiques.