Thèse en biochimie et biologie structurale des GPCRs (H/F)

Description du Poste

Sujet De Thèse

Les GPCRs, famille de plus de 800 récepteurs chez l’humain, sont cruciaux pour la transmission synaptique et la régulation de multiples fonctions cérébrales comme la plasticité, la mémoire ou l’humeur. Leur dysfonctionnement est lié à des troubles neuropsychiatriques, notamment la schizophrénie, où les voies glutamatergique et sérotoninergique sont perturbées. Le complexe formé d’un récepteur au glutamate mGlu2 et un récepteur de la sérotonine 5HT2A est impliqué dans les troubles psychotiques des patients schizophrènes, en faisant une cible prometteuse pour de nouveaux traitements. Parallèlement, des anomalies lipidiques membranaires ont été observées chez les patients schizophrènes, suggérant un lien entre ces anomalies et la pathologie. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides modulent la formation, la stabilité et l’activité des hétéromères de GPCRs restent mal compris. Le projet de thèse s’inscrit à l’interface des neurosciences et de la biologie structurale, avec pour objectif de décrypter les mécanismes moléculaires par lesquels les lipides membranaires régulent la structure et la fonction des hétéromères de récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), en se focalisant sur le complexe mGlu2-5HT2A, une cible thérapeutique majeure pour la schizophrénie.
L’objectif de la thèse est de comprendre, à l’échelle moléculaire, comment les hétéromères de RCPGs se modulent entre eux et le rôle que jouent les lipides dans cette modulation, en utilisant des approches de biologie structurale et cryoEM.
Plus précisément, ce projet combinera biologie structurale, biochimie et pharmacologie pour : (1) produire et purifier l’hétéromère mGlu2-5HT2A dans des environnements lipidiques natifs (cellules HEK293/insectes, nanodisques) ; (2) résoudre sa structure 3D par cryoEM pour visualiser les sites d’interactions et modulations fonctionnelles au sein du complexe ; (3) étudier l’impact des lipides sur la signalisation des hétéromères via des tests HTRF/FRET.
Ce travail s’appuiera sur des plateformes de pointe (cryoEM, HTRF) et des collaborations internationales (Barcelone, Montpellier). Les résultats pourraient mener à des avancées majeures dans la compréhension de la schizophrénie et au développement de traitements ciblant les interactions lipides-GPCRs.

Votre Environnement de Travail

Le projet s'inscrit à la croisée des neurosciences et de la biologie structurale. Il explore les mécanismes moléculaires d'activation et de régulation de nouvelles cibles thérapeutiques pour la schizophrénie, les hétéromères de RCPGs classe C-classe A. Une partie de ce projet inclut du développement technologique, notamment pour la visualisation de structures d’assemblages dynamiques de complexes dans des membranes natives.
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) sont une très large famille de récepteurs (plus de 800 gènes chez l’humain). Le laboratoire s’intéresse particulièrement aux RCPGs présents dans le système nerveux central où ils sont impliqués dans différentes fonctions allant de la plasticité synaptique à la mémoire ou encore l’addiction. De ce fait, ils représentent également d’importantes cibles pharmacologiques.
Les RCPGs fonctionnent principalement comme des unités individuelles (monomères ou dimères obligatoires) mais ils peuvent également s’assembler en complexes plus larges appelés hétéromères (1). Nous nous intéressons particulièrement aux hétéromères entre les RCPGs de la classe C et les RCPGs de la classe A, et notamment l’hétéromère composé du récepteur métabotropique du glutamate mGlu2 et le récepteur à la sérotonine 5HT2A (2). Ces complexes présentent des propriétés biochimiques et pharmacologiques uniques, distinctes de celles de leurs protomères constitutifs (3-4). Par exemple, des études comparant des patients sains et des patients schizophrènes ont démontré que la modulation fonctionnelle au sein de l’hétéromère mGlu2-5HT2A est essentielle au maintien d’un état non psychotique (2).
De plus, de nombreuses études soulignent l’existence de désordres lipidiques dans les troubles psychiatriques, notamment dans la schizophrénie (5). Cependant on ne comprend pas encore par quels mécanismes moléculaires les lipides à la membrane régulent la fonction de ces complexes de RCPGs.
Ainsi, bien qu’ils représentent de nouvelles cibles pharmacologiques prometteuses, notamment pour la schizophrénie dont les besoins en nouveaux traitements sont urgents, les facteurs régissant les interactions au sein d’hétéromères, ainsi que leur rôle précis dans la santé et la maladie, restent mal compris.

1 : Ferré, S. et al. Building a new conceptual framework for receptor heteromers. Nature Chemical Biology 2009 5:3 5, 131–134 (2009).
2 : González-Maeso, J. et al. Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. Nature 452, 93–97 (2008).
3 : Fribourg, M. et al. Decoding the signaling of a GPCR heteromeric complex reveals a unifying mechanism of action of antipsychoticdrugs. Cell 147, 1011–1023 (2011).
4 : Gai, S., Lin, L., Meng, J. et al. Allosteric activation of the glutamate receptor mGlu2 by the serotonin receptor 5-HT2A. Nat Commun(2026).
5 : Tessier, C., Sweers, K., Frajerman, A. et al. Membrane lipidomics in schizophrenia patients: a correlational study with clinical and cognitive manifestations. Transl Psychiatry 6, e906 (2016).

Contraintes et risques

NA

Rémunération et avantages

Rémunération

2300,00 € brut mensuel

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

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Transport

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