Description du sujet de thèse

L’équipe DDR à l’IPBS a récemment découvert, à travers une approche multidisciplinaire menée en collaboration avec des équipes du LCC et du SPCMIB, le mécanisme d’action cytotoxique d’une vaste famille de petites molécules naturelles et bioinspirées. Ces molécules agissent comme des prodrogues bioactivées en des composés cytotoxiques par HSD17B11, une enzyme humaine de la super-famille des Short-Chain Dehydrogenases/Reductases (SDRs) (eLife 2022). Afin d’exploiter le potentiel thérapeutique de ce mécanisme contre le cancer du poumon à petites cellules, nous avons développé dans le cadre de ce consortium de nouvelles approches de synthèse permettant de générer des dérivés plus actifs, sélectifs et stables dans les milieux biologiques et chez l’animal (J Med Chem 2023 ; brevet 2021). De plus, nous avons montré que ce mécanisme est généralisable, à savoir que de nouvelles prodrogues sélectivement bioactivées par d’autres SDRs peuvent être développées.
Nous sommes actuellement les seules équipes au monde à exploiter la bioactivation par les SDRs pour des approches thérapeutiques. Le projet de thèse que nous proposons vise à capitaliser sur nos avancées pour développer les premières prodrogues bioactivées par 2 SDRs avec une expression très restreinte dans les tissus normaux mais surexprimées dans des cancers de mauvais pronostic, en particulier les cancers du foie et du pancréas. Nous avons déjà identifié des composés hits pour chacune des deux enzymes. Un(e) doctorant(e) chimiste exploitera une nouvelle approche modulaire de synthèse développées par le LCC et le SPCMIB (manuscrit en préparation) pour générer un panel d’analogues avec pour objectif d’augmenter l’activité, la sélectivité et la stabilité dans l’animal. Un(e) doctorant(e) biologiste (cette offre) testera ces analogues, validera leur mécanisme d’action et leur activité anticancéreuse sur des modèles murins. Ces travaux permettront de développer de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer, tout en renforçant la position de leader de Toulouse sur ces nouvelles molécules thérapeutiques.

Contexte de travail

L'offre de thèse est ouverte au sein de l'Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS) de Toulouse dans l'équipe « Deciphering & drugging DNA Repair» dirigée par Sébastien Britton. Le candidat sera sous la supervision de Sébastien Britton (IPBS) et de Yves Génisson (SPCMIB). Ce contrat s'inscrit dans le programme de recherche financé par le projet TIRIS Scaling-Up Science « SDR-to-Lead » destiné à développer de nouvelles prodrogues contre des cancers de mauvais pronostic.

Contraintes et risques

Travail en PSM L2.