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Etude du mécanisme moléculaire du transporteur de multiples drogues BmrA (H/F)

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Informations générales

Référence : UMR5086-CEDORE-002
Lieu de travail : LYON 07
Date de publication : vendredi 6 septembre 2019
Nom du responsable scientifique : Cédric Orelle
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 novembre 2019
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La résistance aux antibiotiques représente une menace grandissante pour la santé publique. C'est un challenge difficile auquel il faut faire face à cause de l'émergence de bactéries qui deviennent résistantes à de nombreuses drogues aux structures non apparentées (phénotype MDR pour "MultiDrug Resistance"). Les pompes à efflux contribuent à ce phénomène et peuvent favoriser une adaptation bactérienne ainsi que l'acquisition d'autres mécanismes de résistance. Un nombre croissant de transporteurs ABC, qui utilisent l'énergie d'hydrolyse de l'ATP pour expulser les drogues et antibiotiques, est impliqué dans ces phénomènes. Cependant, leur mécanisme de fonctionnement à l'échelle moléculaire est encore mal connu. Au cours de thèse nous chercherons à décrypter comment fonctionne une de ces pompes à drogues, BmrA, en utilisant une combinaison d'approches biochimiques, structurales et dynamiques. Ce Doctorat fait partie du projet ANR BIOTIFLUX en collaboration avec 3 autres équipes, deux au sein de notre unité et une à Marseille.

Contexte de travail

Description du Doctorat:

Notre équipe « ATP/GTPases bactériennes : résistance aux antibiotiques et nouvelles cibles » a identifié BmrA et travaille depuis de nombreuses années pour comprendre son mécanisme de fonctionnement. Récemment, des collaborateurs du consortium ont déterminé la structure de BmrA dans une conformation liée à l'ATP. Pour comprendre le mécanisme de transport en détail, nous allons caractériser la dynamique de ses changements de conformation, et stabiliser certains intermédiaires du cycle catalytique (utilisation de mutants ou de combinaison de ligands adéquats) pour de plus amples études structurales par nos collaborateurs.
Le/La candidat(e) sera en charge de produire et purifier BmrA et divers mutants de la protéine en suivant des procédures établies. Des techniques biochimiques classiques seront réalisées pour mesurer le transport et la fixation de ligands ainsi que l'activité ATPase des protéines. Après reconstitution de la protéine dans divers environnements lipidiques, nous étudierons ses changements de conformation par diverses approches : échanges hydrogène/deutérium couplés à de la spectrométrie de masse (collaboration avec une équipe à Toulouse), pontages disulfure, et spectroscopie RPE (collaboration avec l'équipe Marseillaise).

Compétences et éligibilité du candidat:
- Biochimie (purification et caractérisation) des protéines, idéalement des protéines membranaires
- Bon niveau d'Anglais

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