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Chercheur Postdoctorant (H/F): Nouveaux mécanismes et approches thérapeutiques chez des modèles de l'encéphalopathie épileptique syndrome de Dravet

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : vendredi 18 juin 2021

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Informations générales

Référence : UMR7275-MASMAN-002
Lieu de travail : VALBONNE
Date de publication : vendredi 28 mai 2021
Type de contrat : CDD Scientifique
Durée du contrat : 24 mois
Date d'embauche prévue : 1 septembre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : De 2675,28 € à 3805,92 € bruts en fonction de l'expérience
Niveau d'études souhaité : Doctorat
Expérience souhaitée : 1 à 4 années

Missions

Les mutations du gène SCN1A, codant pour le principal canal sodique des neurones GABAergiques (Nav1.1), sont impliquées dans plusieurs pathologies neurologiques (1, 2). En particulier, le syndrome de Dravet (SD), une encéphalopathie épileptique de la petite enfance caractérisée par des crises d'épilepsie résistantes aux médicaments et des déficits cognitifs/comportementaux, est causé par des mutations perte de fonction de SCN1A/Nav1.1, qui produisent une désinhibition généralisée des réseaux neuronaux. Nous avons aussi identifié d'autres mécanismes impliqués dans des réponses homéostatiques et dans des modifications pathologiques des réseaux neuronaux chez des modèles de souris qui récapitulent le phénotype du SD (3). Ces mécanismes peuvent être ciblés pour développer des approches thérapeutiques. En fait, bien que plusieurs médicaments antiépileptiques soient disponibles, ils sont que partiellement efficaces contre les crises épileptiques et ils n'ont aucun effet sur les autres symptômes du SD. Les objectifs généraux du projet sont les suivants: 1) mieux comprendre les mécanismes pathologiques dans des modèles animaux, en particulier le remodelage homéostatique et pathologique, 2) développer des traitements plus efficaces pour le SD en ciblant directement le dysfonctionnement génétique initial, la perte de fonction de SCN1A/Nav1.1, ainsi que le remodelage homéostatique et pathologique.

Activités

Expérimentation sur des souris, par des enregistrements électrophysiologiques in vivo (enregistrements de vidéo-EEG et d'électrodes de profondeur) et ex vivo (enregistrements de patch-clamp dans des tranches de cerveau), tests comportementaux et délivrance de virus AAV, immunohistochimie et western blot. Des techniques de manipulation de l'activité neuronale in vivo (optogénétique et/ou chemogénétique) pourraient être utilisées pour tester des hypothèses spécifiques.

Compétences

Nous recherchons des candidats motivés ayant une formation solide en neurobiologie et électrophysiologie, avec expérience d'expérimentation sur rongeurs in vivo (enregistrements électrophysiologiques, tests comportementaux) et/ou ex vivo (enregistrements de patch-clamp).

Contexte de travail

Nous possédons une expertise établie dans l'étude et le développement des modèles SCN1A/Nav1.1 in vivo, ex vivo et in vitro (3-11), et tous les outils et techniques sont couramment utilisés. Le projet fait aussi partie d'une collaboration financée (SCN1A-UP!) impliquant un consortium européen de cinq laboratoires, qui étudie les mécanismes et développe des stratégies thérapeutiques (incluant les petites molécules et la thérapie génique) en utilisant des modèles de souris et de Zebrafish de DS.
L'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire - IPMC - est un centre de recherche plurithématique en biologie du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et de l'Université Côte d'Azur (UCA). Il bénéficie de son implantation sur le site exceptionnel de Sophia Antipolis, 1ère technopole d'Europe : 2 500 entreprises, 10 000 étudiants et chercheurs, présence des principaux établissements français de recherche dans le domaine des sciences biologiques. Les 20 équipes de recherche de classe internationale bénéficient d'un environnement technologique de haut niveau en biologie moléculaire et cellulaire, imagerie, cytométrie, analyse des biomolécules, électrophysiologie, génomique fonctionnelle et biologie intégrative. La personne retenue sera intégrée à l'équipe du Dr. Massimo MANTEGAZZA (Physiopathologie des canaux Na+ et de l'excitabilité neuronale) composée de chercheurs, enseignants-chercheurs et techniciens.

1. Mantegazza M, Cestele S, and Catterall W. Physiol Rev. 2021. https://doi.org/10.1152/physrev.00025.2020
2. Mantegazza M, and Broccoli V. Epilepsia. 2019;60(S3) S25-S38. https://doi.org/10.1111/epi.14700
3. Salgueiro-Pereira AR et al. Neurobiology of Disease. 2019 https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.01.006
4. Chever O et al. bioRxiv. 2020:2020.03.14.991158. https://doi.org/10.1101/2020.03.14.991158
5. Léna I, and Mantegazza M. Scientific Reports. 2019;9(1):12886. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49392-7
6. Dhifallah S et al. Front Mol Neurosci. 2018;11:232. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30038559
7. Bechi G et al. Neurobiol Dis. 2015;75C(100-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25576396
8. Li T et al. PLoS Biol. 2014;12(9):e1001944. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25203314
9. Hedrich UB et al. J Neurosci. 2014;34(45):14874-89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25378155
10. Liautard C et al. Epilepsia. 2013;54(7):1251-61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23663038
11. Cestele S et al- PNAS. 2013;110(43):17546-51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24101488

Contraintes et risques

Pas de contraintes.
Risques biologiques et chimiques

Informations complémentaires

Joindre un CV + les noms, prénoms et contacts de deux références.

European Joint Program on Rare Diseases - EJPRD
https://www.ejprarediseases.org/funded-projects-2020

Dravet Synrome Foundation - Spain
https://www.dravetfoundation.eu/awarded-projects-of-our-call-2020-for-innovative-research-projects-in-advanced-therapies-for-dravet-syndrome/

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