Missions

Les infections bactériennes causées par des agents pathogènes résistants représentent une menace majeure contre laquelle il est nécessaire de développer des antibiotiques efficaces agissant par des mécanismes nouveaux et sur de nouvelles cibles biologiques. L'anneau beta ou « sliding clamp » (SC), est un composant essentiel du mécanisme de réplication et de réparation de l'ADN bactérien et cette protéine a été identifiée comme une nouvelle cible d'intérêt thérapeutique. Ce facteur de processivité fonctionne grâce à de multiples interactions protéine-protéine avec des motifs peptidiques conservés dans les ADN polymérases. Au cours des dernières années, les travaux réalisés au sein du groupe ont conduit à la découverte d'une première génération de ligands peptidiques de haute affinité pour le SC bactérien. L'objectif du projet sera d'explorer la possibilité de convertir ces ligands non covalents de SC en inhibiteurs covalents afin d'améliorer encore leur potentiel thérapeutique. Au cours des dix dernières années, le développement d'inhibiteurs covalents a connu un essor avec la mise sur le marché de plusieurs médicaments covalents dans les domaines de l'oncologie et des antiviraux. L'inhibition covalente peut potentiellement améliorer le pouvoir inhibiteur et/ou la sélectivité, augmenter la durée d'action et réduire l'émergence de la résistance. Bien que certaines classes d'antibiotiques agissent par inhibition irréversible (par exemple les β-lactames), l'utilisation d'inhibiteurs covalents pour cibler les machineries bactériennes par l'inhibition d'interactions protéine-protéine reste peu développée. Le projet visera donc à concevoir, synthétiser et caractériser le mécanisme d'action d'inhibiteurs covalents ciblant les SC de bactéries gram-négatifs, incluant des pathogènes prioritaires listés par l'OMS.

Activités

- Chimie organique de synthèse en solution et sur support solide, synthèse de peptidomimes, conception de molécules guidée par la structure, synthèse et caractérisation des adduits covalents.
- Rédaction de rapports et de manuscrits
- Présentations orales en séminaires de groupe

Compétences

Thèse en chimie organique avec expertise souhaitée dans le domaine de la chimie médicinale, bio-organique et/ou chimie-biologie. Nous recherchons des candidats talentueux et motivés par un projet à l'interface chimie-biologie. Une très bonne maitrise de l'anglais sera un plus de même que des capacités rédactionnelles et de présentation.

Contexte de travail

Ce projet, financé par l'Agence National de la Recherche (ANR), sera réalisé sous la supervision de Gilles Guichard et de Guillaume Compain (https://www.guichard-iecb.fr/, twitter : @Guichard_Lab, Institut de Chimie et Biologie des Membranes et Nano-objets (CBMN) & Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB), Univ. Bordeaux, CNRS) en collaboration avec Dominique Burnouf et Jérôme Wagner (Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC), Univ. Strasbourg & CNRS). Les instituts CBMN et IECB sont des centres de recherche dynamiques et interdisciplinaires situés sur le campus de l'Université de Bordeaux (France). Le laboratoire est entièrement équipé pour la synthèse chimique et l'institut est doté de plateformes analytiques et biophysiques associant une instrumentation de pointe (RMN, spectrométrie de masse et diffraction des rayons X).

Contraintes et risques

e projet implique les contraintes d'Hygiène et Sécurité liées à la manipulation de produits chimiques. Les expériences seront réalisées dans un laboratoire équipé de hottes.