Doctorant(e) (H/F) en biologie moléculaire pour de développement d’aptamères inhibiteurs et de détection de métalloprotéases matricielles.

Description du Poste

Sujet De Thèse

Les métalloprotéases matricielles (MMP) sont des acteurs majeurs du remodelage tissulaire et de la régulation de certains mécanismes biologiques. Parmi ces enzymes, la MMP12, produite et sécrétée par les macrophages, est particulièrement intéressante du fait de ses rôles multiples. En effet, en plus de son rôle canonique de protéase sécrétée médiant la dégradation de la matrice extracellulaire et de certains récepteurs de surface des cellules environnantes, la MMP12 possède également plusieurs fonctions non canoniques dites « moonlight ». Parmi ces dernières, le domaine catalytique de la protéine a été montré comme pouvant réguler l’expression des gènes de la voie NF-KB (impliqués notamment dans l’inflammation) en se liant directement à l’ADN nucléaire. Par ailleurs, le domaine hémopexine-like libre de MMP12 a été montré comme ayant des propriétés antibactériennes au niveau des lysosomes. Ainsi, non seulement la protéine MMP12 entière mais aussi ses différents domaines voient leur fonction varier selon leur état et leur localisation. Ce projet de thèse se propose d’approfondir les connaissances sur le système MMP12 et en disséquer plus en profondeur les subtilités, au travers du développement de nouveaux outils dédiés à l’imagerie et/ou à une interférence fonctionnelle ciblée.
L’objectif principal du travail de thèse sera l’identification d’aptamères (des oligonucléotides capables de reconnaissance spécifiquement des épitopes sur les protéines de manière analogue aux anticorps) spécifiques des différents domaines de la protéine (domaine catalytique, hémopexine-like, isolés ou associés). Pour ce faire, le/la candidate utilisera des approches de sélection in vitro (SELEX) pour enrichir de grandes banques d’oligonucléotides candidats en molécules capables de lier spécifiquement la protéine (ou le domaine) cible. Les banques enrichies ainsi obtenues seront ensuite criblées à très haut débit sur les plateformes de microfluidiques en gouttelettes développées par l’équipe. Cette approche double permettra l’isolement rapide et efficace de deux type d’aptamères : i) des aptamères dédiés à l’imagerie des cibles protéiques. Pour ce faire, les aptamères seront couplés à un module fluorescent développé par l’équipe. ii) Des aptamères interférents qui, en se liant fortement à la protéine en inhiberont une fonction ciblée (activité enzymatique, relocalisation intracellulaire, liaison à l’ADN suivant la fonction visée). L’utilisation combinée de ces nouveaux outils moléculaires permettra ainsi une étude plus poussée et précise de la MMP12 en conditions cellulaires.
Ce projet doctoral sera affilié à l’École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé de Strasbourg (ED-414) qui l’a validé. Réalisé en proche collaboration avec l’équipe de Laurent Devel (CEA) qui développera de nouveaux outils chimiques, ce projet de recherche bénéficie d’un financement de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) et débutera en octobre 2026. Afin de permettre un démarrage immédiat, puis un déroulé efficace du projet, il sera donc impératif que le/la candidat(e) ait des connaissances approfondies en biologie moléculaire et biochimie des acides nucléiques, mais aussi une expérience préalable dans la manipulation des acides nucléiques, en particulier en sélection in vitro et qu’il/elle possède également des notions élémentaires dans l’utilisation de systèmes de microfluidiques en gouttelettes.

Votre Environnement de Travail

Le travail de thèse sera réalisé dans l’équipe « Biologie Digitale de l’ARN » dirigée par Michael RYCKELYNCK et hébergée dans l’unité CNRS « Architecture et Réactivité de l’ARN » (Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg). L’équipe possède une expertise unique reconnue internationalement dans le développement et l’utilisation de la microfluidique en gouttelettes couplée au séquençage haut-débit pour l’étude de l’ARN et le développement par évolution dirigée d’aptamères ARN fluorogènes d’intérêts biotechnologiques. L’équipe est composée de trois chercheurs permanents, d’une post-doctorante, de cinq doctorant(e)s et des trois ingénieur(e)s.
Le/la doctorant(e) bénéficiera de l’accès à l’ensemble du matériel et infrastructure nécessaires à la bonne réalisation du projet de thèse. D’autre part, en plus d’un suivi quotidien informel des travaux de thèse et des réunions de laboratoire regroupant l’ensemble de l’équipe, des réunions hebdomadaires de suivi individuel seront organisées avec le directeur de thèse et plusieurs réunions de suivi de projet seront également organisées bi-annuellement au sein du consortium.
Par ailleurs, le laboratoire est situé à proximité immédiate des transports en commun (notamment le tramway), ainsi que des infrastructures de restauration universitaire. Enfin, aucune contrainte horaire particulière (horaires décalés ou autres astreintes) ne sera requise pour l’exercice de cette mission.
Pour plus d’information sur l’équipe et ses activités, n’hésitez pas à consulter le site web : https://ibmc.cnrs.fr/laboratoire/arn/equipes/biologie-digitale-de-larn/

Contraintes et risques

Aucune contrainte ou risque particulier n'est anticipé pour cette mission.

Rémunération et avantages

Rémunération

La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

Pratique et indemnisation du TT

Transport

Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu’à 300€

À propos de l’offre

À propos du CNRS

Le CNRS est un acteur majeur de la recherche fondamentale à une échelle mondiale. Le CNRS est le seul organisme français actif dans tous les domaines scientifiques. Sa position unique de multi-spécialiste lui permet d’associer les différentes disciplines pour affronter les défis les plus importants du monde contemporain, en lien avec les acteurs du changement.

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