En poursuivant votre navigation sur ce site, vous acceptez le dépôt de cookies dans votre navigateur. (En savoir plus)

Doctorat en chimie médicinale (H/F)

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : vendredi 1 juillet 2022

Assurez-vous que votre profil candidat soit correctement renseigné avant de postuler. Les informations de votre profil complètent celles associées à chaque candidature. Afin d’augmenter votre visibilité sur notre Portail Emploi et ainsi permettre aux recruteurs de consulter votre profil candidat, vous avez la possibilité de déposer votre CV dans notre CVThèque en un clic !

Informations générales

Référence : UPR2301-CATGUI-003
Lieu de travail : GIF SUR YVETTE
Date de publication : vendredi 10 juin 2022
Nom du responsable scientifique : Guillou Catherine
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Synthèse et relations structure-activité de modulateurs de l'activité de la myosine cardiaque
L'insuffisance cardiaque est considérée comme la première cause de mortalité et de morbidité avec une prévalence estimée à 37,7 millions de personnes dans le monde.
Elle peut être classée comme une insuffisance cardiaque aiguë (ICA) ou chronique (ICC) selon la sévérité ou la durée. De nombreux progrès ont été réalisés dans la prise en charge de l'ICC. Cependant, le traitement de l'AHF reste une tâche difficile.(1,2) Dans ses manifestations les plus courantes, l'insuffisance cardiaque aiguë (AHF) est marquée par une diminution (insuffisance cardiaque systolique, ICS) ou une augmentation de la contractilité cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique, CMH), qui est due à la myosine cardiaque (β-MHC), un moteur moléculaire qui transforme l'énergie chimique (hydrolyse de l'ATP) en force mécanique (contraction du sarcomère). L'altération ou les mutations de la β-MHC entraînent des cardiomyopathies.(3,4)
Les traitements les plus prometteurs pour soigner les maladies associées à la myosine sont les petites molécules qui agissent comme des activateurs ou des inhibiteurs spécifiques de la production de force. (5)
Omecamtiv mecarbil et Mavacamten, respectivement un activateur et un inhibiteur de la libération de Pi dans la β-myosine cardiaque (β-MHC), font actuellement l'objet d'essais cliniques de phase 3 pour les maladies cardiaques. (6,7) Danicamtiv est un autre activateur sélectif de la myosine cardiaque en phase 2a d'essais cliniques contre l'insuffisance cardiaque. (8) Cette thèse fera partie d'un projet qui utilisera une série d'inhibiteurs et d'activateurs de myosines de la classe 2 pour décrypter à la fois les principes gouvernant la spécificité des poches accueillant ces effecteurs, mais également les mécanismes allostériques de production de force et de régulation de la myosine qui restent à ce jour méconnus. Cette thèse fera partie d'un programme pluridisciplinaire combinant biologie structurale, dynamique moléculaire, synthèse chimique et tests d'activité in vitro. Les résultats du projet fourniront les clefs de compréhension de la modulation allostérique des moteurs moléculaires et seront un atout majeur pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les myosines.
Au cours de ce doctorat l'étudiant(e) aura en charge la synthèse de nouveaux activateurs et inhibiteurs en série Mavacampten, Omecamtiv mecarbil et danicamtiv afin d'élucider les pharmacophores qui conférent à une molécule des propriétés activatrices ou inhibitrices. Il/elle aura également en charge la synthèse de marqueurs d'affinité en série mavacampten, Omecamtiv mecarbil et Danicamtiv afin d'élucider leur mode d'interaction avec la myosine. L'ensemble de ces travaux permettront la conception de nouveaux modulateurs de la myosine cardiaque.
1) Rossignol P, Hernandez AF, Solomon SD, Zannad F. Heart failure drug treatment. The Lancet, 393, 1034‐1044 (2019).
2) George M, Rajaram M, Shanmugam E, VijayaKumar TM. Novel drug targets in clinical development for heart failure. Eur J
Clin Pharmacol 70, 765‐74 (2014).
3) Adhikari AS, Trivedi DV, Sarkar SS, Song D, Kooiker KB, Bernstein D, Spudich JA, Ruppel KM. Β‐cardiac myosin hypertrophiccardiomyopathy mutations release sequestered heads and increase enzymatic activity. Nat Commun, 10, 2685 (2019).
4) Robert‐Paganin J, Auguin D & Houdusse A. Hypertrophic cardiomyopathy disease results from disparate impairments of
cardiac myosin function and auto‐inhibition. Nat Commun 9, 4019 (2018).
5) Manstein DJ, Preller M. Small Molecule Effectors of Myosin Function. Adv Exp Med Biol. 2020;1239:61-84. doi:10.1007/978-3-030-38062-5_5
6) Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy(EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2020;396(10253):759-769. doi:10.1016/S0140-6736(20)31792-X
7) Biering-Sørensen T, Minamisawa M, Claggett B, et al. Cardiac Myosin Activator Omecamtiv Mecarbil Improves Left VentricularMyocardial Deformation in Chronic Heart Failure: The COSMIC-HF Trial. Circ Heart Fail. 2020;13(12):e008007.doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.008007
8) Voors AA, Tamby J-F, Cleland JG, et al. Effects of danicamtiv, a novel cardiac myosin activator, in heart failure with reduced ejectionfraction: experimental data and clinical results from a phase 2a trial. Eur J Heart Fail. 2020;22(9):1649-1658. doi:10.1002/ejhf.1933

Contexte de travail

L 'institut de Chimie des substances Naturelle est une unité propre du CNRS dont les axes de recherches vont de la chimie à la biologie. Il fait partie de l'Université de Paris Saclay. L'ICSN est situé sur le campus de Gif-sur-Yvette et compte environ 125 agents dont 76 permanents répartis sur 3 bâtiments.
Au sein du département des substances Naturelles et chimie médicinale l'étudiant(e) intègrera l'équipe Conception, synthèse et évaluation de molécules d'intérêt thérapeutique constituée de 3 permanents. Il /elle sera placée sous l'autorité hiérarchique de la responsable d'équipe. L'étudiant(e) travaillera également en collaboration avec l'équipe d'Anne Houdusse à l'Institut Curie de Paris.

Contraintes et risques

Risques professionnels inhérents au travail de la recherche de la chimie (manipulation)

Informations complémentaires

- Master2 en chimie organique ou chimie médicinale
- Bonne connaissance des techniques classiques de la chimie de synthèse et de l'analyse spectroscopique (RMN, masse, HPLC).
- Expérience en synthèse multi-étapes
- Intérêt marqué pour l'interface chimie-biologie.

On en parle sur Twitter !