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Doctorant H/F en pharmacognosie - Recherche de nouveaux agents antiviraux contre l’arbovirus émergent dengue à partir de la biodiversité végétale de la Réunion

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
- Français-- Anglais

Date Limite Candidature : lundi 29 juillet 2024 23:59:00 heure de Paris

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Informations générales

Intitulé de l'offre : Doctorant H/F en pharmacognosie - Recherche de nouveaux agents antiviraux contre l’arbovirus émergent dengue à partir de la biodiversité végétale de la Réunion
Référence : UMR9192-CHAELK-001
Nombre de Postes : 1
Lieu de travail : ST DENIS
Date de publication : lundi 8 juillet 2024
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2024
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : La rémunération est d'un minimum de 2135,00 € mensuel
Section(s) CN : Chimie du vivant et pour le vivant : conception et propriétés de molécules d'intérêt biologique

Description du sujet de thèse

Résumé :
La dengue, l'arbovirose la plus répandue au monde, expose 50 à 60 % de la population mondiale et affecte environ 400 millions de personnes chaque année. Classée parmi les maladies « ré-émergentes », elle voit une augmentation des formes sévères. La Réunion est particulièrement vulnérable en raison de la présence du moustique tigre Aedes albopictus, vecteur du virus de la dengue, et de sa localisation en zone tropicale. Les stratégies actuelles de lutte contre la dengue incluent principalement le contrôle des vecteurs et la vaccination, bien que ces dernières n'aient pas encore abouti à des solutions totalement efficaces. Aucun traitement spécifique n'existe encore pour la dengue, rendant la recherche de nouveaux antiviraux cruciale pour la santé publique mondiale.
Cette thèse se concentre sur l'exploitation de la biodiversité de La Réunion pour identifier de nouveaux agents anti-infectieux contre le virus de la dengue. Le projet inclut la sélection de plantes basées sur des critères d'usage traditionnel réalisée dans le cadre du projet Trétzerbaj (Lauréat du Programme Innovation outre-mer), le criblage de 400 extraits de plantes contre les quatre sérotypes du virus, l'identification de métabolites spécialisés par des techniques avancées de fractionnement et de profilage métabolique, le développement d'extraits standardisés, et l'évaluation de l'impact des extraits sur la transmission de la dengue par le moustique Aedes albopictus. Outre l’approche de phytothérapie, nous évaluerons également la possibilité d’utiliser les extraits actifs comme outils de contrôle de la transmission du virus chez le moustique Aedes albopictus. Ce projet vise à contribuer significativement à la lutte contre la dengue et à valoriser la biodiversité de La Réunion.

Problématique :
La pandémie de COVID-19, avec son nombre alarmant de décès en une seule année, et la propagation continue de la dengue sévère au cours des dernières décennies, illustrent l'importance croissante des maladies infectieuses émergentes au XXIe siècle. Le virus de la dengue (DENV), principalement transmis par les moustiques du genre Aedes (Aedes aegypti et Aedes albopictus), est responsable de fièvres hémorragiques chez l'humain. En 2019, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a identifié le DENV comme l'une des dix principales menaces pour la santé publique mondiale. Le DENV comprend quatre sérotypes différents (1 à 4).
L'île de La Réunion a connu son épidémie la plus importante de dengue en plus de 40 ans entre 2018 et 2021, avec une augmentation significative des cas humains, l’apparition de formes graves de la maladie et les premiers décès liés à ce virus. Cette période épidémique se caractérise par la circulation du sérotype 2 en 2018, du sérotype 1 en 2021, et une co-circulation des sérotypes 1, 2 et 3 en 2020 et 2021. La multiplication des cas de dengue secondaire contribue à l'augmentation des formes sévères de la maladie. À La Réunion, la transmission interhumaine du virus de la dengue est assurée par le moustique Aedes albopictus. À ce jour, hormis les efforts de lutte anti-vectorielle contre ce moustique via les insecticides, aucun vaccin ni traitement spécifique n'est disponible pour combattre cette maladie.

État de l’art :
Apport des produits naturels :
Actuellement, environ 60 % des médicaments utilisés proviennent de produits naturels ou s'inspirent de ceux-ci. Ces substances offrent une diversité structurale unique qui dépasse les capacités de la chimie de synthèse. Bien que la chimie combinatoire et parallèle associée aux techniques de criblage à haut débit aient suscité de grands espoirs au cours des deux dernières décennies, les résultats obtenus ont été décevants. En conséquence, les sociétés pharmaceutiques se tournent de nouveau vers les plantes et les métabolites spécialisés comme sources potentielles de nouveaux médicaments. Les avancées technologiques dans le criblage chimique et biologique des extraits naturels, ainsi que les améliorations dans l'isolement des composés naturels, ont ravivé l'intérêt pour la découverte de nouvelles molécules biologiquement actives.

Potentiel de La Réunion en tant que réservoir de biodiversité :
La Réunion, bien qu'affectée par des agents pathogènes sévères, possède un réservoir riche en ressources naturelles potentiellement efficaces contre ces maladies et d'autres affections émergentes. Le projet TrétZerbaj vise à étudier, exploiter et préserver ces ressources. La Réunion est l'un des 36 "Points chauds de la biodiversité" aux côtés de Madagascar et d'autres îles du sud-ouest de l'océan Indien. Bien que les thérapies naturelles soient profondément ancrées dans les pratiques locales, ce n'est qu'en 2012 que les premières plantes réunionnaises ont été inscrites à la pharmacopée française, ouvrant ainsi la voie à une filière économique locale basée sur les richesses endémiques.

Objectifs du projet de recherche doctoral :
C’est dans ce contexte que s'inscrit le projet de recherche de cette thèse, dont l’objectif principal est d’utiliser la biodiversité végétale de La Réunion pour l’identification d’agents anti-infectieux contre le virus de la dengue. In fine, ces agents infectieux seraient utilisés en phytothérapie, mais pourraient également être utilisés pour inhiber la réplication du virus de la dengue chez le moustique et ainsi limiter la transmission du virus. En effet, certaines études montrent que les composés chimiques présents dans les plantes, utilisées comme sources de nutriments par les moustiques, peuvent affecter l’intensité d’infection de ces derniers par les pathogènes.

Objectifs spécifiques
Le projet de thèse envisagé se décline en quatre objectifs spécifiques :

Objectif 1 : Criblage des extraits contre la dengue
Cet objectif consiste à cribler l’ensemble des extraits de l’extractothèque (environ 400 extraits de plantes) contre les quatre sérotypes du virus de la dengue. Ce criblage sera réalisé sur des cultures cellulaires. Les isolats cliniques des quatre sérotypes du DENV disponibles au sein de l’UMR PIMIT seront utilisés. Les cellules infectées par chacun des sérotypes seront traitées avec différentes concentrations de chaque extrait.

Objectif 2 : Identification des métabolites spécialisés
Les extraits actifs identifiés seront soumis à un processus de fractionnement utilisant des techniques telles que la chromatographie liquide à haute performance (HPLC). Un profilage métabolique complet sera ensuite réalisé à l'aide de la spectrométrie de masse haute résolution (HRMS). L'analyse chémoinformatique des données permettra d'identifier des clusters de molécules actives, facilitant ainsi l'isolement rapide des composés d'intérêt.

Objectif 3 : Approche de phytothérapie
Un essai de standardisation sera mené sur une espèce active en collaboration avec des sociétés de production. L'objectif est de développer des extraits standardisés avec un profil détaillé des phytocomposés, déterminé par HPLC et d'autres méthodes analytiques. Des études de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamique (PD), ainsi que des tests de stabilité plasmatique et hépatique, seront réalisés sur ces extraits standardisés.

Objectif 4 : Évaluation de l’impact des extraits actifs sur la transmission de la dengue par le moustique Aedes albopictus
Les effets des extraits actifs sur la capacité des moustiques Aedes albopictus à transmettre le virus de la dengue seront évalués en utilisant des moustiques femelles (le seul sexe impliqué dans la transmission des pathogènes) de La Réunion préalablement nourries avec un repas sucré enrichi par chaque extrait. Ces moustiques seront ensuite infectés par voie orale avec un repas de sang contenant chacun des quatre sérotypes de DENV. Des femelles nourries avec un mélange composé de sang, de DENV et d’extrait seront également testées. Les effets de chaque extrait sur la transmission du DENV seront examinés quantifiant les titres viraux dans les salives des moustiques.

Compétences requises :
Le candidat/ la candidate devra être titulaire d'un master 2 ou équivalent en Biologie Santé ou en sciences du médicament et des produits de santé. Le poste nécessite de solides connaissances en virologie, de bonnes aptitudes de communication orale et écrite (français et anglais nécessaires) ainsi que de bonnes pratiques de laboratoire. Nous recherchons une personne très motivée, curieuse, autonome, organisée, qui saura respecter les règles de sécurité et les protocoles d’expérimentation dans les laboratoires de confinement et qui sera entièrement impliquée dans son projet de thèse. De fortes aptitudes à travailler en équipe sont attendues pour ce projet pluridisciplinaire.
Les candidatures devront inclure un CV détaillé, une lettre de motivation de deux pages maximums ; au moins deux références ; les notes de Master 1 ou 2 ou d'école d'ingénieur.

Contexte de travail

o L’UMR PIMIT est hébergée par la plateforme technologique CYclotron Réunion Océan Indien (CYROI) qui possède des installations et les équipements nécessaires à la réalisation des expérimentations envisagées (biologie moléculaire et cellulaire, imagerie cellulaire, biochimie). https://umr-pimit.fr/
o L’UMR PIMIT est dotée du PLATeau INfectiologie Océan Indien (PLATIN-OI) constitué de laboratoires de confinement 3 (Insectarium et laboratoire de virologie) permettant de réalisation des infections expérimentales des moustiques par le DENV en conditions de sécurité requises. https://umr-pimit.fr/recherche/plateau-technique-dinfectiologie/
o La réalisation de travaux de thèse s’appuieront sur la plateforme de criblage haut-débit qui sera acquise prochainement par l’Université de la Réunion dans le cadre du projet « TrétZerbaj ». https://umr-pimit.fr/les-projets/tretzerbaj

Contraintes et risques

Les expériences prévues dans le cadre de cette thèse seront réalisées dans des laboratoires de confinement de niveaux 2 et 3 ce qui nécessite un respect strict des règles de sécurité. Ainsi, le candidat devra être apte à travailler dans des laboratoires de confinement de niveaux 2 et 3.

Informations complémentaires

Recherche de nouveaux agents antiviraux contre l’arbovirus émergent dengue à partir de la biodiversité végétale de la Réunion