Poste de doctorant(e) en biologie du développement et bioinformatique (Paris) (H/F)

Description du Poste

Sujet De Thèse

État de l’art
Le cervelet est indispensable chez tous les vertébrés à mâchoires pour la coordination motrice et les fonctions cognitives supérieures. Les neurones cérébelleux proviennent de deux principales zones germinatives : la zone ventriculaire et la lèvre rhombique supérieure (URL), une niche spécialisée de cellules souches neurales (CSN). Des travaux récents ont permis de mieux comprendre l’organisation de la lèvre rhombique humaine (hRL) et ont montré que des anomalies de son développement sont à l’origine de plusieurs syndromes humains. Ces découvertes remettent en question la vision traditionnellement centrée sur les rongeurs du développement de l’URL et soulignent la nécessité de modèles expérimentaux alternatifs ainsi que d’une meilleure compréhension des réseaux de régulation génique contrôlant les trajectoires cellulaires de cette structure.
Les T Cell Factors (TCFs) sont les principaux facteurs de transcription (FT) de la voie canonique de signalisation Wnt/β-caténine. Leur activité, associée à l’expression des répresseurs proneuronaux Hairy and Enhancer of Split (Hes/Hey), constitue une signature du maintien des cellules souches neurales. Bien que l’activité des TCFs et l’expression des gènes Hes/Hey soient détectées dans l’URL chez de nombreuses espèces, leurs fonctions précises ainsi que leurs interactions au sein de la lèvre rhombique cérébelleuse restent largement méconnues. Nos travaux ont identifié les amphibiens comme un modèle pertinent pour étudier le développement de l’URL chez les vertébrés et ont montré que les facteurs de transcription BARHL inhibent l’activité des TCFs et influencent les décisions de destinée cellulaire dans l’URL, probablement par des interactions avec les protéines TCF et HES.
Objectifs
Au cours de cette thèse, nous combinerons des approches de biologie du développement, de multi-omique et de bioinformatique chez l’embryon d’amphibien afin de :
1. Définir les profils transcriptomiques, les marqueurs conservés d’états cellulaires et les trajectoires d’expression génique au cours du développement précoce du cervelet chez l’amphibien par noyaux uniques RNA-seq (SN RNA-seq) et noyaux uniques ATAC-seq (SN ATAC-seq), puis comparer ces données à celles obtenues chez les mammifères (rongeurs, humain et organoïdes cérébelleux humains).
2. Déterminer comment une altération de l’activité des TCFs affecte la différenciation cellulaire et la progression des cellules au sein de l’URL et de la couche granulaire externe (EGL), notamment son rôle dans la spécification des destinées cellulaires, le remodelage de la chromatine et le maintien des progéniteurs.

Votre Environnement de Travail

La thèse sera réalisée sous la direction de B. C. Durand (ORCID : 0000-0002-0047-288X), chargée de recherche CNRS-HC, responsable d’une équipe travaillant sur l’embryologie, la signalisation et la régulation transcriptionnelle. Les travaux antérieurs de B. C. Durand ont joué un rôle majeur dans la compréhension des fonctions des facteurs Barhl et des voies moléculaires impliquées dans le développement précoce du cerveau chez Xenopus. Avec quatre autres équipes, elle a fondé le groupe NeAR, intégré à l’unité Dev2A de l’IBPS depuis janvier 2025. Son équipe a établi l’amphibien comme un modèle pertinent pour l’étude du développement cérébelleux.
Toutes les compétences nécessaires en biologie moléculaire et cellulaire ainsi qu’en embryologie du développement sont disponibles au sein du laboratoire. La partie expérimentale sera réalisée à l’IBPS, et nos résultats préliminaires démontrent pleinement la faisabilité du projet. Notre équipe possède notamment une solide expertise dans la dissection des embryons de X. laevis, y compris de l’ébauche cérébelleuse, ainsi que dans la modulation de l’activité des TCFs via la manipulation des niveaux de Barhl1.
Les noyaux seront encapsulés à l’aide de la plateforme 10x Genomics Chromium. Deux bibliothèques seront préparées : l’une destinée au séquençage 3' SN RNA-seq, l’autre au SN ATAC-seq. Le séquençage sera réalisé en lectures courtes appariées avec une profondeur suffisante pour détecter environ 3 500 à 4 000 gènes par noyau. Le séquençage, l’alignement sur le génome X. laevis v10.1 ainsi que le contrôle qualité seront assurés par la plateforme de l’Institut Curie (responsable : Leanne De Koning).
La partie bioinformatique sera menée à l’IBPS avec le doctorant, en collaboration avec M. Doulazmi (IR CNRS, ORCID : 0000-0002-0313-1490), spécialiste en bioinformatique et biostatistiques (CNRS UMR8265, NeuroSU–IBPS–Sorbonne Université). Le projet bénéficiera également d’une collaboration avec O. Saulnier (ORCID : 0000-0003-4111-1017), responsable d’équipe à l’Institut Curie, expert dans l’analyse de données génomiques à grande échelle et plus particulièrement dans l’organisation spatiale et moléculaire de la lèvre rhombique humaine. Son équipe, entièrement dédiée à la bioinformatique, s'intéresse au décodage des hiérarchies cellulaires et des trajectoires du développement du rhombencéphale humain afin d'identifier les programmes développementaux détournés dans les tumeurs cérébrales pédiatriques.
Un ingénieur bioinformaticien recruté pour deux ans grâce au financement ANR sera spécifiquement dédié au projet. Il sera accueilli sur la plateforme de bioinformatique de l’Institut Curie (responsable : Nicolas Servant) et apportera son expertise en analyses multi-omiques et en comparaison inter-espèces des trajectoires cellulaires. Si nécessaire, le doctorant bénéficiera également d'une formation spécifique à l'analyse des données SN RNA-seq et SN ATAC-seq grâce à un accompagnement assuré par la plateforme ArtBio (IBPS) (responsable : Lorette Noiret).

Contraintes et risques

Le ou la candidate devra être titulaire d’un Master 2 ou d’un diplôme d’ingénieur en bioinformatique, biologie computationnelle, génomique ou biologie du développement.
Une bonne maîtrise de R et/ou Python, de l’analyse de données RNA-seq, des analyses d’expression différentielle, des méthodes de clustering et de réduction de dimension (PCA, UMAP) est attendue. Une expérience des approches de single-cell/multi-omics ainsi que des outils tels que Seurat, Signac ou Scanpy constituera un atout.
Le ou la candidate devra manifester un fort intérêt pour le neurodéveloppement, les réseaux de régulation génique et le travail collaboratif. Une forte motivation pour développer et appliquer des approches computationnelles avancées à des questions de biologie du développement dans un environnement interdisciplinaire est attendue. Il ou elle devra également souhaiter intégrer des analyses bioinformatiques à des approches expérimentales afin de produire une compréhension intégrée des mécanismes biologiques. Enfin, autonomie, sens de l'organisation, rigueur scientifique et engagement en faveur de l'intégrité scientifique et des bonnes pratiques de recherche seront des qualités essentielles.
Le candidat devra etre pret a venir travailler certains week end et en collaboration.

Rémunération et avantages

Rémunération

La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

Pratique et indemnisation du TT

Transport

Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu’à 300€

À propos de l’offre

À propos du CNRS

Le CNRS est un acteur majeur de la recherche fondamentale à une échelle mondiale. Le CNRS est le seul organisme français actif dans tous les domaines scientifiques. Sa position unique de multi-spécialiste lui permet d’associer les différentes disciplines pour affronter les défis les plus importants du monde contemporain, en lien avec les acteurs du changement.

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