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PhD en biologie structural (H/F)

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Français - Anglais

Date Limite Candidature : mardi 11 octobre 2022

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Informations générales

Référence : UMR8113-BRAHED-001
Lieu de travail : GIF SUR YVETTE
Date de publication : mardi 20 septembre 2022
Nom du responsable scientifique : Brahim Heddi
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 novembre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Les G-quadruplexes (G4) sont des structures d'acides nucléiques formant une structure secondaire particulière. Ces structures d'acides nucléiques sont formées par des empilements de plateaux de tétrades de G (G-tétrades) stabilisées par la présence de contres-ions. Chaque G-tétrade est formée par l'association de quatre guanines liées par des liaisons hydrogènes de type Hoogsteen et est stabilisée par un cation. Les séquences formant les GQ sont largement distribuées dans les ARNm et les ARN non codants, où elles régulent l'expression des gènes. In vivo, on pense que les ARN GQ sont largement dépliés, en raison de l'activité des protéines de liaison à l'ARN (RBP). Par conséquent, les ARN GQ sont probablement des structures transitoires converties par les RBP entre leurs états replié et déplié. Les techniques de fluorescence sont bien adaptées à l'exploration de leur structure, de leur dynamique et de leur interaction avec les protéines, sur une large gamme de temps et à de faible concentration, mais elles souffrent de la nécessité d'introduire des marqueurs externes. De nombreux substituts de guanine fluorescentes ont été développés, mais ils déstabilisent généralement la structure des GQ ou leur fluorescence est « quenche ». Dans ce contexte, notre objectif est de valider et d'appliquer un analogue fluorescent isomorphe de la guanine développée par notre collaborateur comme un outil unique pour caractériser de manière spécifique les conformations, la dynamique et les interactions moléculaires des GQs d'ARN. Nous caractériserons d'abord l'effet de la guanine analogue sur la topologie et la stabilité des GQs : Dichroïsme circulaire, et expériences de RMN. Pour les séquences avec des spectres RMN bien résolus, la structure 3D sera ensuite déterminée, afin d'obtenir des détails structurels fins de l'impact de l'insertion de la guanine analogue dans les structures GQ. Nous validerons le tzG comme un outil clé pour les GQs d'ARN en l'appliquant pour déchiffrer le mécanisme de dépliage des GQs par les protéines DHX36 et CNBP, par une combinaison de CD et de RMN tandis que notre collaborateur utilisera la spectroscopie de fluorescence et le « stopped-flow ». Le projet rassemble un consortium international multidisciplinaire d'experts reconnus dans leurs domaines respectifs, notamment la chimie de synthèse, la fluorescence et la simulation à l'aide d'approches MD/QM. Grâce à cette étude de, la guanine analogue devrait devenir le premier outil capable de sonder l'ARN GQ et ainsi, conduire à des percées dans la compréhension des propriétés des GQ et des mécanismes d'action des RBP.

Contexte de travail

Le travail de thèse sera réalisé au sein du Laboratoire de Biologie et Pharmacologie Appliquées (LBPA UMR 8113)CNRS / ENS de Paris-Saclay 4 avenue des sciences 91190 Gif-sur-Yvette (France).
Le LBPA est une unité mixte de recherche (CNRS - École Normale Supérieure Paris-Saclay) basée sur le nouveau campus de l'ENS Paris-Saclay à Gif-sur-Yvette, au cœur de l'Université Paris-Saclay. Ce laboratoire multi/interdisciplinaire est spécialisé dans l'analyse des interactions entre biomolécules et mène des études dans les domaines de la biologie structurale, de la biophysique, de la microbiologie et de la pharmacologie antivirale.
Le candidat travaillera dans l'équipe "structure, fonction et bio-ingénierie des acides nucléiques non conventionnels" sous la supervision directe du Dr. Brahim Heddi.
Cette thématique sera menée en collaboration avec une équipe de l'Université de Strasbourg (Université de Strasbourg/LBP) dans le cadre d'un projet ANR.

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