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Doctorant en Immunologie (H/F)

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Informations générales

Référence : UMR7355-ISACOU-001
Lieu de travail : ORLEANS
Date de publication : vendredi 2 août 2019
Nom du responsable scientifique : Isabelle Couillin
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 novembre 2019
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Le sujet de thèse porte sur l'étude du rôle du récepteur NLRP6 dans l'inflammation pulmonaire développée suite à l'exposition à la fumée de cigarette et dans l'exacerbation de la bronchopneumopathie chronique obstructive suite à une surinfection bactérienne.
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), causée principalement par le tabagisme, est ponctuée d'épisodes d'exacerbations dus principalement à des infections bactériennes ou virales et qui menacent le pronostic vital. Les mécanismes sous-jacents de l'inflammation chronique, des exacerbations et de l'altération de la fonction pulmonaire, sont mal compris. Un fort recrutement cellulaire de polynucléaires neutrophiles au niveau des voies respiratoires, est généralement associé à un mauvais pronostic, lors de la BPCO et de phases d'exacerbation. Paradoxalement, cette forte réponse inflammatoire est associée à une clairance bactérienne réduite, en raison de l'inefficacité des neutrophiles recrutés à éliminer les agents infectieux. Ces épisodes accélèrent fortement la progression de la maladie par leur impact sur la réaction inflammatoire, la fonction pulmonaire et les comorbidités associées.
Le senseur cytosolique NLRP6 est impliqué dans le contrôle du microbiote, de la réaction inflammatoire et de la sécrétion de mucus au niveau de l'intestin mais son rôle dans la régulation des fonctions pulmonaires est encore très peu connu. Nous avons généré des premières données expérimentales indiquant que NLRP6 joue un rôle central dans la mise en place de l'inflammation pulmonaire en réponse à l'exposition à la fumée de cigarette chez la souris. La réalisation de ce projet de thèse permettra d'identifier les mécanismes par lesquels NLRP6 contrôle l'inflammation pulmonaire provoquée par l'exposition à la fumée de cigarette et le développement d'exacerbations de la BPCO suite à une surinfection bactérienne.
Pour cela, le projet de thèse intègre 4 parties visant, par des approches multidisciplinaires, à:
1) décrire les conséquences du déficit en Nlrp6 sur l'inflammation provoquée par une exposition aiguë ou prolongée à CS, puis par une surinfection bactérienne 2) identifier les cellules pulmonaires qui contrôlent l'inflammation de façon dépendante de NLRP6 en réponse à CS et/ou à l'infection bactérienne 3) décrire les mécanismes par lesquels NLRP6 contrôle l'inflammation en réponse à CS et/ou à l'infection bactérienne 4) évaluer le rôle de NLRP6 dans la BPCO chez l'homme.
En résumé, notre projet vise à améliorer considérablement notre connaissance des mécanismes physiopathologiques de la BPCO et de ses exacerbations. Ce projet pourrait permettre l'émergence de nouvelles interventions thérapeutiques visant à limiter les conséquences néfastes pour la santé de l'exposition à la fumée de cigarette et des infections bactériennes.
Ce travail sera effectué en collaboration avec le partenaire du projet ANR et potentiellement avec d'autres partenaires experts dans le domaine. Les résultats de ce travail seront présentés dans des congrès nationaux et internationaux et donneront lieu à plusieurs publications scientifiques.
Références:
1 M. Levy, H. Shapiro, C. A. Thaiss, E. Elinav, NLRP6: A Multifaceted Innate Immune Sensor. Trends Immunol 38, 248-260 (2017).
2. L. Ghimire et al., NLRP6 negatively regulates pulmonary host defense in Gram-positive bacterial infection through modulating neutrophil recruitment and function. PLoS Pathog 14, e1007308 (2018).
3. P. J. Barnes, Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 343, 269-280 (2000).
4. O. Le Rouzic et al., Th17 cytokines: novel potential therapeutic targets for COPD pathogenesis and exacerbations. Eur Respir J 50, (2017).
5. E. Doz et al., Cigarette smoke-induced pulmonary inflammation is TLR4/MyD88 and IL-1R1/MyD88 signaling dependent. J Immunol 180, 1169-1178 (2008).
6. O. Le Rouzic et al., Cigarette smoke alters the ability of human dendritic cells to promote anti-Streptococcus pneumoniae Th17 response. Respir Res 17, 94 (2016).
7. I. Couillin et al., IL-1R1/MyD88 signaling is critical for elastase-induced lung inflammation and emphysema. J Immunol 183, 8195-8202 (2009).

Contexte de travail

Les recherches auront lieu dans l'unité mixe de recherche entre le Centre National de Recherche Scientifique (CNRS) et l'Université d'Orléans 7355 (UMR7355), Immunologie et Neurogénétique Expérimentales & Moléculaires (INEM) située sur le campus CNRS à Orléans.
Le CNRS est une institution de recherche internationalement reconnu pour l'excellence de ses travaux scientifiques.
L'université d'Orléans comporte cinq écoles doctorales qui appartiennent au Collège doctoral Centre-Val de Loire dont l'Ecole Doctorale 549 (ED 549) - Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV) qui regroupe 13 unités mixtes de recherche (UMR) associées aux grands organismes de recherche (Inserm, CNRS, INRA), 2 unités propres (CNRS, INRA) et 9 équipes d'accueil (EA) des Universités de Tours et d'Orléans. Cet ensemble représente environ 350 chercheurs ou enseignants-chercheurs HDR pour un total de 280 doctorants environ. Les cinq écoles doctorales de l'Université d'Orléans sont communes à l'Université de Tours.
Le laboratoire INEM a pour mission d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les réponses immunologiques et neurogénétiques physiologiques ou pathologiques. Les objectifs scientifiques de l'UMR7355 INEM sont l'étude des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les relations hôte-pathogène, l'inflammation pulmonaire, la génétique de l'autisme et des déficiences mentales et dans les processus de neurotoxicité au cours du développement. L'unité analyse les mécanismes mis en œuvre dans certaines pathologies, ce qui permet d'identifier et de valider des cibles moléculaires d'intérêt. Chiffres-clés: Personnel total > 40 ETP Budget >1M€ / an depuis 2006 (hors permanents & équipement); Personnels permanents: 14 chercheurs: 2 DR1, 1 DR2, 1 CRCN et 1 IR1 CNRS; 3 Professeurs, 5 MCF Université d'Orléans; 1 PH et 1 IR CHRO. 9 Techniciens/Ingénieurs : 7 CNRS; 2 Université d'Orléans. Personnels Non-permanents: 10 Ingénieurs ou Post-Docs, 5 Doctorants ; 4 Master 2; 10 stagiaires (BTS, IUT, M1). > 20 Publications/an. Coordination et Participation à 10 projets Européens, 5 ANR, 3 FEDER depuis 2010.
L'équipe « Réponses immunes aux infections et polluants » étudie les mécanismes de la réponse inflammatoire et immune développés lors de la bronchopathie chronique obstructive (BPCO), de la fibrose pulmonaire et de l'asthme ainsi que les relations hôtes-pathogènes. Le (la) doctorant (e) recruté (e) travaillera dans le groupe « Inflammation pulmonaire » dirigé par un chercher DR2. Ce groupe a pour objectif de décrypter les mécanismes physiopathologiques des maladies inflammatoires pulmonaires non infectieuses comme la fibrose pulmonaire, et la BPCO. Les recherches visent à identifier les molécules endogènes libérées après endommagement du tissu pulmonaire, les senseurs membranaires, cytosoliques ou nucléaires capables de les reconnaitre, ainsi que les voies de signalisation impliquées lors de la mise en place des réponses innée et adaptative. Le groupe s'intéresse en particulier à définir le rôle de certains médiateurs de l'inflammation (IL-1, IL-33, BAFF) et de leurs récepteurs. Il étudie aussi les fonctions émergeantes des inflammasomes canoniques (NLRP3, NLRP6) et non canoniques en lien avec l'influence du microbiote intestinal et pulmonaire sur l'inflammation pulmonaire ainsi que le rôle des acides nucléiques du soi dans l'établissement des pathologies à travers l'activation de voies de signalisation intra-cytosoliques comme la voie cGAS-STING et les voies de signalisation des interférons de type I et III. Le groupe utilise des modèles expérimentaux de pathologies pulmonaires comme l'exposition à la fumée de cigarette, aux nanoparticules ou l'administration dans les voies respiratoires de bléomycine pour la fibrose pulmonaire ou de protéases pour l'emphysème pulmonaire.

Le directeur de thèse, directeur de recherche (DR2) au CNRS est co-directreur de l'INEM et co-responsable de l'équipe « Réponses immunes aux infections et polluants ». Depuis 2010, l'équipe a obtenu le financement de plus de 10 projets et notamment celui d'une ANR PURPID en 2011, sur la fibrose pulmonaire.
Un jeune chercheur a été recruté par le CNRS en tant que chargé de cherche en octobre 2018 pour travailler dans l'équipe. Celui-ci ayant effectué son stage doctoral dans l'équipe il y a quelques années, possède l'expertise correspondant aux thématiques de l'INEM et connait parfaitement les modèles utilisés au laboratoire. Il participera activement à l'encadrement du doctorant dans ce projet de thèse.

L'INEM dispose de l'appareillage permettant l'analyse de l'inflammation et l'immunité (trieur, cytométrie en flux, histologie, microscopie, immunohistochimie, immunofluorescence, mais aussi transcriptomique) et de la fonction respiratoire (pléthysmographie non-invasive et invasive). Les équipements sont disponibles sur site. L'équipe dispose d'un grand nombre de lignées de souris génétiquement modifiées notamment pour des récepteurs de l'immunité.

Contraintes et risques

La thèse sera rattachée à l'école doctorale 549 (ED 549) - Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV) d'Orléans. Des déplacements seront à prévoir dans le cadre d'une collaboration avec le partenaire du projet ANR.

La date limite de candidature est le 23 aout 2019.

Informations complémentaires

Le(a) doctorant(e) sera recruté(e) dans le cadre d'un projet financé par l'Agence nationale de recherche (ANR) qui va débuter en octobre/novembre 2019 et va durer 4 ans. Le(a) doctorant(e) sera recruté(e) pour une durée de 36 mois et s'occupera, avec l'aide d'un jeune chercheur CRCN CNRS, d'un MCF, d'un AI et d'un TCN de l'équipe, de la réalisation de certaines tâches du projet ANR.

Le candidat doit être titulaire d'un master 2 en Immunologie ou Biologie. Le poste nécessite de solides connaissances en Immunologie et Biologie et si possible en Biochimie, de bonnes aptitudes de communication orale et écrite (français courant et anglais scientifique nécessaire). Nous recherchons un doctorant qui saura s'impliquer dans son projet, curieux des sciences, ayant une forte motivation pour développer ses compétences dans le domaine et pouvant acquérir assez rapidement une certaine autonomie. De plus le candidat aura les qualités humaines requises permettant une interaction et des discussions fréquentes avec le directeur de thèse et les différentes personnes de l'équipes. Le (la) candidat (e) devra être apte à travailler en équipe sur des projets pluridisciplinaires.

Le doctorant devra avoir une expérience des manipulations in vitro et si possible in vivo chez la souris. Les expériences in vivo seront effectuées en équipe et permettront d'évaluer les paramètres d'inflammation et de remodelage (signaux de danger, chimiokines, cytokines, MMP, TIMP ELISA, dosage en multiplex). Le doctorant effectuera également des traitements sur les souris, l'histologie et la biochimie (analyse Western blot). De plus, il devra dériver des lignées cellulaires primaires de souris et stimuler ces cellules in vitro. Il participera également à des expériences en biologie moléculaire (RT-PCR, qPCR) et FACS.

Les candidatures devront inclure un CV détaillé, au moins deux références (personnes susceptibles d'être contactée), une lettre de motivation, un résumé d'une page de mémoire de master, les notes de Master 1 ou 2 ou d'école d'ingénieur.

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