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Doctorant.e (H/F): Rôle de l'oligomérization du fragment C99 et sa propagation via les exosomes dans la maladie d'Alzheimer

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : mardi 25 mai 2021

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Informations générales

Référence : UMR7275-INGLAU-001
Lieu de travail : VALBONNE
Date de publication : mardi 4 mai 2021
Nom du responsable scientifique : Inger Lauritzen
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 27 septembre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La maladie d'Alzheimer (MA) est aujourd'hui la première cause de démence dans le monde et se caractérise par une accumulation anormale de protéines dans le cerveau. On observe notamment la présence de dépôts protéiques extracellulaires composés de peptide amyloide (Aβ) et d'agrégats intracellulaires de tau hyperphosphorylée. Jusqu'à ce jour, une hypothèse principale propose que l'Aβ et plus précisément son oligomérisation, est responsable de la pathologie, mais les échecs multiples des thérapies visant à empêcher sa production ou la neutraliser une fois produite ont questionné ce dogme et ont suggéré l'implication d'autres candidats dans la pathologie. Des études récentes suggèrent qu'un de ces candidats pourrait être le fragment C99, qui est le précurseur direct de l'Aβ. En effet, nos études récentes montrent dans des modèles de souris « Alzheimerisées » une accumulation intraneuronale précoce de ce fragment et son implication dans le dysfonctionnement endolysosomal constituant une des altérations pathologiques les plus précoces de la MA (1,2). Ce dysfonctionnement affecte également les exosomes, qui sont des petites vésicules sécrétées par les cellules mais d'origine endosomale, et qui sont connues pour leur rôle dans la transmission intercellulaire de type Prion de protéines neurotoxiques. Dans des modèles de la MA, les exosomes sont enrichis en fragment C99 et nos travaux récents montrent sa présence dans les exosomes sous forme monomèrique, mais aussi plus particulièrement sous formes oligomèriques (3). Ces résultats montrent donc que le fragment C99 peut, comme l'Aβ, former des oligomères, mais leur contribution dans la pathologie reste inconnue. Ce projet de thèse vise donc à mieux comprendre le rôle de l'oligomerisation du fragment C99 et de sa propagation via les exosomes dans la MA et les altérations fonctionnelles en résultant.
Méthodes : Ce projet est basé principalement sur des techniques de biologie cellulaire et d'imagerie. L'oligomérisation sera visualisée grâce à deux techniques d'imagerie en temps-réel 1/ la complémentation de fluorescence bimoléculaire, BIFC (4,5) et 2/ l'optogénétique permettant une induction de l'agrégation par la lumière (6). Les deux systèmes devraient permettre la visualisation dans des cellules vivantes et en temps réel de l'agrégation du fragment C99 par microscopie confocale. Après une validation des constructions dans des lignées cellulaires, le but sera de les utiliser dans des cultures primaires de neurones ou coupes organotypiques d'hippocampes et par la suite les exprimer dans des animaux à l'aide de vecteurs viraux.
Publications relatives au sujet:
1. Lauritzen, I., Pardossi-Piquard, R., Bauer, C., Brigham, E., Abraham, J. D., Ranaldi, S., Fraser, P., St-George-Hyslop, P., Le Thuc, O., Espin, V., Chami, L., Dunys, J., and Checler, F. (2012) J Neurosci 32, 16243-16255a
2. Lauritzen, I., Pardossi-Piquard, R., Bourgeois, A., Pagnotta, S., Biferi, M. G., Barkats, M., Lacor, P., Klein, W., Bauer, C., and Checler, F. (2016) Acta Neuropathol 132, 257-276
3. Lauritzen, I., Becot, A., Bourgeois, A., Pardossi-Piquard, R., Biferi, M. G., Barkats, M., and Checler, F. (2019) Transl Neurodegener 8, 35
4. Kerppola, T. K. (2008) Methods Cell Biol 85, 431-470
5. Meckler, X., and Checler, F. (2014) J Alzheimers Dis 40, 161-176
6. Taslimi, A., Vrana, J. D., Chen, D., Borinskaya, S., Mayer, B. J., Kennedy, M. J., and Tucker, C. L. (2014) Nat Commun 5, 4925

Contexte de travail

Le candidat intégrera l'équipe du Dr Frédéric Checler à l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), qui fait aussi partie du laboratoire d'excellence DISTALZ « Développement de stratégies innovantes pour une approche transdisciplinaire de la maladie d'Alzheimer ». Fondé en 1989 sur le site de Sophia-Antipolis près de Nice, l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire est une unité de recherche (UMR 7275) sous tutelle mixte du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et l'Université de Côte d'azur (UCA). L'Unité est bâtie autour de 20 équipes de recherche, appuyées par des plateformes techniques mettant en œuvre différents équipements technologiques du plus haut niveau (imagerie, cytométrie, électrophysiologie, génomique fonctionnelle, spectrométrie de masse, animalerie). Le candidat sera inscrit à l'école doctorale de l'UCA et pourra bénéficier des cours doctorales proposés par l'Université.

Contraintes et risques

Pas de contraintes.
Risques biologiques et chimiques.

Informations complémentaires

Thèse financée par la fondation Vaincre Alzheimer

Joindre un CV, relevé de notes, lettre de motivation, les noms de contacts de deux références.

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