Description du sujet de thèse

Ciblage de l’ARN pour le traitement du syndrome de l’X fragile : validation de cibles pour des nouveaux traitements
Les troubles du neurodéveloppement représentent un enjeu majeur de santé publique, car ils entraînent des déficits cognitifs et comportementaux tout au long de la vie. Parmi eux, le syndrome de l’X fragile (FXS) est la forme la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire et la première cause monogénique de troubles du spectre autistique (TSA). Le FXS est causé par l’absence d’expression du gène FMR1, ce qui conduit à un déficit en protéine FMRP (Fragile X Messenger RibonucleoProtein). Cette protéine se lie habituellement à des structures de type G-quadruplex dans les ARNm et régule la traduction de cibles protéiques.
En l’absence de traitement efficace pour le FXS et de cibles thérapeutiques pertinentes, nous proposons de valider les G-quadruplex de l’ARNm comme cibles innovantes et prometteuses pour des ligands synthétiques de l’ARN. Pour cela, nous partirons de composés identifiés précédemment, confirmerons leur mécanisme d’action moléculaire dans les cellules par des expériences de fixation à la cible (target engagement), et améliorerons leur activité biologique par une optimisation en chimie médicinale. Les composés les plus actifs seront ensuite étudiés in vitro et in vivo à l’aide de modèles cellulaires et animaux reproduisant le FXS.
Le principal objectif attendu de ce projet est la validation du ciblage des G-quadruplex ARN comme approche thérapeutique potentielle pour le FXS. Les composés les plus actifs pourraient représenter les premières pistes de développement de nouveaux médicaments contre cette maladie actuellement incurable.

Contexte de travail

Institut de Chimie de Nice (ICN), Faculté des Sciences,
28 avenue Valrose, 06100 Nice, France