(H/F) Doctorat en synthèse organique et photophysique dans le cadre du projet ANR WEAPONS

Description du Poste

Sujet De Thèse

Dans le cadre du projet ANR collaboratif WEAPONS ("Wittig Reactions for Aptamer-based Molecular Sensing") entre notre équipe et l'équipe ChemBioNAC (IBMM, UMR CNRS 5247, Montpellier), nous proposons un sujet de thèse dont la finalité est le développement d'une nouvelle approche moléculaire pour des applications en biodétection fluorogénique. Cette thèse sera encadrée et dirigée par le Prof. Anthony ROMIEU.

Projet ANR WEAPONS et sujet de recherche : dans le domaine de la détection moléculaire, les sondes fluorescentes dont l'activation repose sur des processus non-réversibles de chimie covalente sont très prisées. En particulier, celles fondés sur le principe de l'assemblage covalent permettent de maximiser l'intensité de la réponse fluorogénique "OFF-ON" et ainsi d'abaisser drastiquement la limite de détection de l'analyte ciblé[1]. Cette approche de rupture est basée sur l'utilisation de précurseurs moléculaires "cagés", qui sont convertis in situ en coeurs fluorescents via des réactions domino, efficaces dans les milieux aqueux et déclenchées par l'analyte. Elle a déjà été mise en oeuvre pour la détection in vitro de diverses substances, mais uniquement avec des fluorophores émettant en deçà de 550 nm[1b, 2]. Afin de faciliter des analyses dans des milieux biologiques complexes, il y a un besoin d'étendre ce concept à des fluorophores émettant au-delà de la région vert-jaune du spectre visible. Ainsi, les chimistes (bio)organiciens ont un rôle à jouer en développant de nouvelles réactions fonctionnant dans ces matrices aqueuses. Le but du projet WEAPONS est d'appliquer le concept de l'assemblage covalent à la formation in situ de colorants de la famille des cyanines[3]. L'originalité de l'approche proposée est la mise au point d'une réaction de Wittig biocompatible entre deux précurseurs de type "demi-cyanine", fonctionnalisés respectivement par un ylure de phosphore stabilisé et un aldéhyde masqué par un motif enzymo-labile. Il sera ainsi possible de déclencher cette réaction par ajout de l'enzyme ad hoc et de réaliser la synthèse in situ de la chaîne polyméthine du colorant ; ceci constituera le principal objectif de la thèse. En parallèle, notre partenaire de l'IBMM, spécialiste de la chimie des acides nucléiques, incorporera ces deux entités aux extrémités de séquences oligonucléotidiques (fragments d'ADN synthétiques) afin de réaliser l'assemblage covalent d'une cyanine sur matrice d'acide nucléique via une stratégie de type "DNA templated synthesis" (DTS)[4]. Une fois ces validations effectuées, nous envisageons d'étendre cette approche à des aptamères dirigés contre des analytes d'intérêt, en particulier des drogues illicites, afin de démontrer le potentiel applicatif de cette nouvelle méthode de détection.

Références :
[1] Pour deux revues sur le sujet des sondes fluorescentes de type "covalent-assembly", voir : (a) X. Luo, L. Gu, X. Qian, Y. Yang, Chem. Commun. 2020, 56, 9067-9078 ; (b) X. Chen, Z. Huang, L. Huang, Q. Shen, N.-D. Yang, C. Pu, J. Shao, L. Li, C. Yu, W. Huang, RSC Adv. 2022, 12, 1393-1415.
[2] Pour nos réalisations dans le domaine de l'assemblage covalent, voir : (a) S. Debieu, A. Romieu, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 10348-10361 ; (b) S. Debieu, A. Romieu, Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 2575-2584 ; (c) S. Debieu, A. Romieu, Tetrahedron Lett. 2018, 59, 1940-1944 ; (d) K. Renault, S. Debieu, J.-A. Richard, A. Romieu, Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 8918-8932 ; (e) G. Dejouy, K. Renault, Q. Bonnin, A. Chevalier, C. Michaudet, M. Picquet, I. E. Valverde, A. Romieu, Org. Lett. 2020, 22, 6494-6499 ; (f) S. Jenni, K. Renault, G. Dejouy, S. Debieu, M. Laly, A. Romieu, ChemPhotoChem 2022, 6, e202100268 ; (g) K. Renault, Y. Capello, S. Yao, S. Halila, A. Romieu, Chem. Asian J. 2023, 18, e202300258 ; (h) V. Gaumerd, K. Renault, P.-Y. Renard, A. Romieu, ChemPhotoChem 2024, 8, e202300324 ; (i) V. Gaumerd, Y. Capello, M. Lebrun, M. Chalot, P.-Y. Renard, A. Romieu, Talanta 2026, 298, 128938.
[3] Pour une revue sur les colorants cyanine, voir : W. Sun, S. Guo, C. Hu, J. Fan, X. Peng, Chem. Rev. 2016, 116, 7768-7817.
[4] Pour une revue sur le concept DTS, voir : X. Li, D. R. Liu, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4848-4870.

Profil et compétences recherchés : un goût prononcé pour la chimie (bio)organique avec si possible des connaissances théoriques et des compétences pratiques en photophysique (spectroscopie de fluorescence) ; intéressé(e) à la fois par la synthèse organique et la chimie bio-analytique, en particulier les techniques chromatographiques (RP-HPLC analytique et semi-préparative) et les méthodes photophysiques. Une grande rigueur et minutie dans le travail à la paillasse (synthèses à très petite échelle), un sens aigu de l'organisation ainsi qu'une bonne aptitude à la rédaction (français-anglais) et à la veille scientifique sont demandées. Une première expérience en chimie des fluorophores organiques et/ou des sondes fluorescentes moléculaires n'est pas indispensable mais serait un plus.

Votre Environnement de Travail

La thèse se déroulera au sein de l'équipe "Molécules Bioactives" du laboratoire ICN (Institut de Chimie de Nice, UMR CNRS 7272, https://icn.univ-cotedazur.fr) situé sur le campus Valrose de l'Université Côte d'Azur (UniCA, site de Nice), dans le groupe du Prof. Anthony ROMIEU. La personne recrutée effectuera ses travaux dans un laboratoire dédié à la synthèse organique et un laboratoire d'analyses qui héberge actuellement 1 chaîne HPLC analytique, 1 chaîne HPLC semi-préparative, 2 spectrophotomètres d'absorption UV-visible, 1 spectrofluorimètre et 1 spectromètre de dichroïsme circulaire. Les analyses RMN et de spectrométrie de masse ESI seront effectuées au sein de la Plateforme Technologique de Chimie de l'ICN (PFTC, https://icn.univ-cotedazur.fr/plateforme-technologique).

Contraintes et risques

Des déplacements de courte durée au sein du laboratoire partenaire de l'ANR WEAPONS (IBMM, Montpellier) pourront être envisagés.

Rémunération et avantages

Rémunération

La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

Pratique et indemnisation du TT

Transport

Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu’à 300€

À propos de l’offre

À propos du CNRS

Le CNRS est un acteur majeur de la recherche fondamentale à une échelle mondiale. Le CNRS est le seul organisme français actif dans tous les domaines scientifiques. Sa position unique de multi-spécialiste lui permet d’associer les différentes disciplines pour affronter les défis les plus importants du monde contemporain, en lien avec les acteurs du changement.

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