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Thèse à l'interface chimie-biologie (H/F) : Nouveaux inhibiteurs sélectifs pour décrypter le métabolisme des lipides chez M. tuberculosis - M/F

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Informations générales

Référence : UMR7255-JEACAV-001
Lieu de travail : MARSEILLE 09
Date de publication : samedi 20 juin 2020
Nom du responsable scientifique : JF Cavalier
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2020
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

La tuberculose qui touche un tiers de la population mondiale et qui est toujours responsable de près de 1,5 millions de mort par an, reste un problème de santé publique majeur. Par conséquent, il est important de continuer à étudier la physiologie de Mycobacterium tuberculosis (M. tb) l'agent responsable de cette maladie afin de développer de nouveaux outils suffisamment performant capable de lutter contre sa propagation.

Au cours de l'infection, M. tb est capable d'induire la différentiation de certains macrophages en macrophages « foamy » (FM) qui sont des cellules chargées en granules lipidiques ou « Lipid Bodies » (LB). M. tb est alors capable d'utiliser les lipides de l'hôte pour son propre compte : renouvellement des lipides de l'enveloppe, formation de réserves lipidiques pour son entrée en dormance puis leur consommation lors de la réactivation.

Ces différentes étapes, impliquent l'existence d'enzymes lipolytiques extra- et intracellulaires, mais surtout cela suggère que l'utilisation de ces lipides est l'une des caractéristiques du cycle de vie de M. tb. Il est effectivement reconnu que les enzymes lipolytiques mycobactériennes sont impliquées dans la relation hôte-pathogène et jouent un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie lors des phases active et persistante de l'infection, faisant de ces enzymes de véritables cibles thérapeutiques. Par conséquent, trouver des moyens pour bloquer l'action de ces enzymes ouvrirait la voie vers la découverte de nouveaux traitements contre la tuberculose.

C'est ce que nous avons démontré récemment en synthétisant des analogues de Cyclipostins/Cyclophostines (CyC) [1-4] et des dérivés d'Oxadiazolones (OX) [5-7] non toxiques pour les cellules hôtes, et qui ciblent diverses enzymes mycobactériennes impliquées dans le métabolisme des lipides avec des activités antituberculeuses très prometteuses.

Ce financement de thèse s'inscrit dans le cadre d'un projet ANR LipInTB (2019-2023), impliquant 5 partenaires, et vise à utiliser ces deux familles d'inhibiteurs comme sondes pour décrypter le métabolisme lipidique de M. tb au cours de sa croissance et de sa virulence.

Les principaux objectifs de ce projet ambitieux situé à l'interface entre la chimie, la biochimie, la biologie et l'antibiothérapie sont : 1) d'étudier la pénétration et la répartition de nos inhibiteurs dans la bactérie ainsi que dans les cellules hôtes ; 2) d'utiliser nos inhibiteurs comme sondes pour étudier le métabolisme des lipides chez M. tb en identifiant les enzymes impactées par nos composés lors des phases de réplication active, de latence et de réactivation dans les macrophages infectés ; 3) de caractériser biochimiquement et structuralement les enzymes cibles identifiées, et 4) de les valider in vitro et ex vivo par la construction de souches mutantes de délétion/complémentation/surexpression et l'étude de leur susceptibilité et leur viabilité dans les macrophages infectés.

Références: [1] Nguyen, P.C., et al., Scientific Reports 2017, 7, 11751. [2] Nguyen, P.C., et al., Int J Antimicrob Agents 2018, 51, 651-654. [3] Point, V., et al., J Med Chem. 2012, 55, 10204-10219. [4] Spilling, C.D., et al., "Fluorescent Labeled Inhibitors", US10047112B2. [5] Delorme, V., et al., PLoS ONE 2012, 7, e46493. [6] Nguyen, P.C., et al., Bioorg Chem. 2018, 81, 414-424. [7] Point, V., et al., Eur J Med Chem. 2016, 123, 834-848.

Contexte de travail

Les travaux de recherche seront effectués au Laboratoire d'Ingénierie des Systèmes Macromoléculaires (LISM UMR7255) au sein de l'équipe « Lipolyse et Pathogénie bactérienne » (LBP - https://tuberculosis-lbp.wixsite.com/tuberculosis-lbpteam).

Notre équipe spécialisée dans l'étude des enzymes lipolytiques chez les mycobactéries possède une expertise en chimie médicinale dans le design et l'étude biochimique d'inhibiteurs ; dans la production, purification et caractérisation de protéines recombinantes ; dans l'analyse des lipides (CCM quantitative) et la microscopie électronique et confocale (pour la visualisation des bactéries).

L'étudiant(e) aura accès à de nombreuses techniques et pourra interagir avec les 4 autres partenaires de ce projet pluridisciplinaire ce qui lui permettra d'élargir son champ de connaissance à différentes disciplines, comme de la chimie/biochimie (avec notamment toute la mise au point de la chimie-click), l'imagerie de fluorescence, la microbiologie, la biologie moléculaire, la protéomique et la cristallographie.

Mots clés : tests de susceptibilité, mycobactéries, tuberculose, activité intracellulaire, enzymes lipolytiques, biochimie

Contraintes et risques

Néant

Informations complémentaires

L'étudiant(e) devra avoir une formation universitaire niveau M2 ou école d'ingénieur avec une formation solide en chimie thérapeutique, biochimie, microbiologie et/ou chimie du vivant (interface chimie-biologie).
Une mention bien au minimum est également requise lors de l'obtention du Master 2.

Une expérience en biochimie et/ou en biologie moléculaire seraient un atout. Le sujet proposé étant pluridisciplinaire, des connaissances ou une affinité pour ces différents champs de compétences sera un plus.

Le (la) candidat(e) devra aussi être motivé(e) pour se former dans les domaines de compétences complémentaires à sa formation initiale, faire preuve d'organisation, de dynamisme et de communication, et être doté(e) d'une grande ouverture d'esprit.

Cette thèse financée par L'ANR sur le projet LipInTB débutera en Octobre 2020.

Suivant le profil de l'étudiant(e) recruté(e), il (elle) dépendra soit de l'école doctorale des sciences chimiques (ED250), soit de l'école doctorale sciences de la vie et de la santé (ED62) d'Aix-Marseille.

Attention, aucune candidature par email ne sera considérée.
Toute candidature doit être déposée uniquement via le portail emploi CNRS et devra inclure un CV détaillé avec les coordonnées d'au moins deux référents (enseignants ou encadrants de stage), une lettre de motivation, et les relevés de notes de Master 1 et 2 ainsi que les classements correspondants.

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