Doctorat (H/F) : Modélisation stochastique de l'émergence de la résistance au traitement chez les asexués dans un contexte de pharmacodynamique/pharmacocinétique

Description du Poste

Sujet De Thèse

L’évolution de la résistance aux médicaments chez les pathogènes, tels que les bactéries et les cellules cancéreuses, représente un défi majeur pour la santé publique. Pour concevoir des stratégies efficaces permettant de limiter la propagation de la résistance, il est essentiel de comprendre les processus sous-jacents pendant le traitement. Cependant, même dans des conditions simplifiées en laboratoire, la modélisation de ces dynamiques est mathématiquement complexe. Elle nécessite de prendre explicitement en compte la démographie stochastique des cellules sensibles aux médicaments ainsi que des mutants résistants potentiels, afin de prédire des observables clés, comme la probabilité d’émergence de la résistance ou le nombre de lignées résistantes dans une boîte de Petri.
Les approches actuelles de modélisation de l’évolution de la résistance se divisent en deux catégories principales. Premièrement, les simulations numériques basées sur les individus sont largement utilisées, mais elles sont coûteuses en calcul, afin de simuler l’émergence de mutants rares au sein de grandes populations sensibles. Deuxièmement, les modèles analytiques s’appuient sur deux cadres simplifiés. Les modèles stochastiques, inspirés des travaux fondateurs de Luria et Delbrück, se limitent généralement à deux génotypes (sensible /résistant) et supposent une concentration fixe de médicament au fil du temps. À l’inverse, les modèles en nombre infini de types, reposent typiquement sur le modèle géométrique de Fisher (FGM), intégrant une grande diversité de types de mutants et tenant compte des interactions épistatiques. Cette approche, potentiellement plus réalistes en termes de base génétique de la résistance et implémentant naturellement des environnements (doses) variables, étaient toutefois initialement déterministes et pas spécifiquement adaptés aux pathogènes asexués.
Des travaux récents menés par G. Martin et ses collaborateurs ont comblé l’écart entre ces approches en intégrant le paysage de fitness du FGM dans des modèles stochastiques asexués. Cela a permis d’obtenir des approximations explicites pour des doses fixes de médicament, dans deux régimes de taux de mutation : des taux de mutation faibles, où la résistance découle d’une ou quelques mutations, et des taux de mutation élevés, où les lignées accumulent de nombreuses mutations. Cependant, ces résultats sont limités par leur dépendance à des régimes de mutation extrêmes et par l’absence de limites de diffusion rigoureuses dérivées du processus démographique exact. De plus, l’hypothèse d’un optimum fixe est irréaliste lorsque les concentrations de médicaments varient in vivo (par exemple, chez les patients) et même in vitro, en raison de l’accumulation de défauts cellulaires au fil du temps. Bien que nous ayons développé une approche déterministe pour un optimum mobile arbitraire, celle-ci ne fournit pas les probabilités d’extinction ou de sauvetage évolutif.
Le projet proposé vise à surmonter ces limites en élargissant le cadre théorique selon trois axes principaux. Premièrement, il cherche à dériver rigoureusement des limites de diffusion pour un modèle stochastique de naissance-mort linéaire à K types (et sa limite K infini), permettant le calcul des probabilités d’émergence de la résistance sur toute la gamme des taux de mutation, via les équations de Kolmogorov. Deuxièmement, il intégrera des contraintes dynamiques, telles que des doses de médicaments variables, en modélisant des paysages de fitness avec des optima mobiles. Enfin, nous chercherons à approximer des temps de division cellulaire non exponentiels à l’aide d’un modèle à deux stades. Ces avancées permettront une approche plus réaliste et complète de l’évolution de la résistance aux médicaments, avec des applications potentielles en milieu clinique et expérimental.
Une solide expertise en modélisation mathématique pour la biologie est requise, mais des connaissances de base en biologie sont également attendues, afin de pouvoir conceptualiser et approximer des systèmes biologiques réalistes et analyser des données de laboratoire.

Veuillez noter que l’étudiant ayant réalisé un mémoire de master sur les premières étapes du projet postule à cette thèse. La sélection reste bien sûr ouverte à d’autres candidats.

Votre Environnement de Travail

Le/La doctorant(e) sera accueilli(e) à l'Institut des Sciences de l'Évolution (ISEM, UMR 5554), situé sur le campus Triolet de l'Université de Montpellier, au sein de l'équipe Évolution et Démographie. L'ISEM est un laboratoire de référence en sciences de l'évolution, couvrant toutes les échelles de temps (de la paléontologie à l'évolution expérimentale sur quelques heures/jours) et d'espace (des écosystèmes aux tubes à essai). L'équipe d'accueil est spécialisée dans l'étude expérimentale, le travail de terrain, l'évolution moléculaire et la modélisation théorique des processus à l'interface entre dynamiques démographiques et évolutives, dans des populations ou espèces hors équilibre, avec des applications en conservation (plantes et organismes marins) et en santé/agronomie (micro-organismes, cancers).
Le site de Montpellier regroupe de nombreux laboratoires en écologie et évolution, ce qui en fait un environnement de travail dynamique et reconnu internationalement dans ces domaines.

La thèse sera co-encadrée par Guillaume Martin (biologiste, spécialiste en évolution théorique, démographie, paysages de fitness et évolution expérimentale chez les bactéries) et Pete Czuppon (mathématicien, expert en processus stochastiques appliqués à la biologie). Des réunions régulières en visioconférence et des visites à l'Université d'Aix-Marseille (proche de Montpellier) permettront un co-encadrement fluide. Par ailleurs, G. Martin dispose également d'un système expérimental produisant des données à haut débit sur la dynamique de résistance chez la bactérie E. coli, offrant ainsi une synergie entre les développements théoriques et les données expérimentales générées sur place.

Contraintes et risques

aucune

Rémunération et avantages

Rémunération

2300,00 € brut mensuel (1848€ net)

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

Pratique et indemnisation du TT

Transport

Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu’à 300€

À propos de l’offre

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