Architectures bioélectrochimiques covalentes pour la surveillance continue in vivo des espèces NOx (H/F)

Description du Poste

Sujet De Thèse

1. DESCRIPTION DU PROJET
Nous recherchons un(e) doctorant(e) pour une thèse de trois ans, principalement au Département de Chimie Moléculaire, CNRS – Université Grenoble Alpes, sous la direction du Dr Andrew J. GROSS et avec le Dr Alan LE GOFF comme co-directeur de thèse. Ce projet s’inscrit dans le domaine des technologies de biocapteurs électrochimiques pour la santé. Il porte sur la conception d’interfaces enzyme-électrode originales et leur intégration dans des plateformes de suivi in vivo. Le projet contribuera à deux des six défis transverses du CNRS pour la période 2024–2028 : Le Cerveau et Les Matériaux du Futur, avec pour objectif de contribuer à une meilleure compréhension du fonctionnement cérébral et au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

L’objectif du projet est de développer une nouvelle plateforme électrochimique multicapteurs permettant le suivi continu des espèces NOx (e.g. le nitrate, le nitrite et le monoxyde d’azote (NO)) dans le cerveau vivant. Dans le cadre du projet global, cette plateforme devra permettre un suivi direct in vivo afin d’apporter une compréhension dynamique de la voie nitrate-nitrite-NO et de ses relations avec d’autres voies biologiques, aussi bien dans des conditions physiologiques normales que lors de lésions cérébrales. Les capteurs développés permettront également de mieux comprendre les effets bénéfiques et toxiques associés à la supplémentation alimentaire et contribueront au développement de nouvelles approches thérapeutiques.

Objectifs:
- Concevoir des architectures de bioélectrodes robustes reposant sur l’assemblage covalent et le câblage électrique efficace de réductases, afin d’apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes de transfert d’électrons et d’inhibition enzymatique.
- Évaluer et améliorer la sélectivité, la stabilité et la biocompatibilité des bioélectrodes.
- Transposer ces architectures vers des biocapteurs microélectrodes implantables.
- Valider les capteurs dans des milieux artificiels et dans des modèles chez le rat, afin notamment d’obtenir de nouvelles données in vivo sur le suivi cérébral des espèces NOx.

Objectifs biologiques complémentaires du projet global:
- Caractériser la mobilisation physiologique des voies NOx.
- Déterminer si et comment le NO peut être produit et modulé au cours de lésions cérébrales.

Ce projet multidisciplinaire nécessite un intérêt et de solides bases en physico-chimie, notamment en électrochimie et chimie analytique. Un intérêt marqué ou des connaissances en biochimie, en particulier dans le domaine des enzymes et/ou de la biologie du monoxyde d’azote, seraient particulièrement appréciés. Il s’agit d’un projet ambitieux et exploratoire, comportant une composante importante de recherche fondamentale et s’inscrivant dans le développement de futurs dispositifs médicaux.

Votre Environnement de Travail

2. CONTEXTE
Les biocapteurs électrochimiques modifiés par des enzymes ont profondément transformé le domaine de la santé en permettant la mesure rapide et précise du glucose et du lactate dans le sang et le liquide interstitiel. Les systèmes actuels de mesure continue du glucose (CGM) permettent désormais un suivi continu et en temps réel du glucose pendant 7 à 15 jours.[1] Ces biocapteurs associent l'excellente spécificité des enzymes à la sensibilité, à la rapidité et à la portabilité de la détection électrochimique. L'extension de cette approche à de nouveaux biomarqueurs reste néanmoins difficile, notamment en raison de la stabilité limitée des enzymes et des interfaces enzyme-électrode, du câblage inefficace des sites actifs enzymatiques, des interférences présentes dans les milieux biologiques, et des phénomènes de biofouling. Par ailleurs, de nombreux biocapteurs conventionnels reposent sur des polymères dérivés du pétrole et sur des chimies de réticulation potentiellement toxiques, soulevant également des questions environnementales.

Des travaux récents du Dr Gross et de ses collaborateurs au sein de l'équipe BioSEN ont notamment porté sur le développement de revêtements hydrogels photoréticulés ainsi que de microaiguilles pour le suivi continu du glucose.[2-3] Des biocapteurs à microaguilles à base de dextran ont permis un suivi sélectif du glucose pendant une durée allant jusqu'à 10 j dans un modèle de peau in vitro. Des biocapteurs recouverts d'hydrogels ont également permis des mesures sur plusieurs jours dans des liquides interstitiels artificiels complexes, leurs performances pouvant être modulées en contrôlant le degré de méthacrylation et la densité de réticulation. Ces gels à réticulation covalente représentent donc une stratégie prometteuse pour le suivi à long terme de biomarqueurs in vivo et in vitro. L'électrogreffage de sels de diazonium offre une autre voie pour élaborer des architectures covalentes de bioélectrodes, comme l'ont démontré les Dr Gross et Le Goff.[4–5] Le Dr Gross a précédemment démontré la détection électrochimique du nitrate et du nitrite en présence d'oxygène.[6] L'équipe BioSEN possède par ailleurs une expertise importante dans le connexion électrique d'enzymes sur des électrodes nanostructurées; par ex. les travaux du Dr Le Goff sur le câblage orienté non covalent de la nitrite réductase sur nanotubes de carbone. Stéphane Marinesco (CRNL) apporte une expertise complémentaire en microélectrochimie cérébrale et modèles in vivo d'ischémie et d'AVC, notamment pour le suivi du NO chez le rat à l'aide de microcapteurs.

Références
1. Dávila-Ruales, V. et al. Ther. Adv. Endocrinol. 15, 20420188241304459 (2024).
2. Darmau, B., Sacchi, M., Texier, I. & Gross, A. Adv. Healthc. Mater. 14, e2403209 (2025).
3. Darmau, B., Mishyn, V., Elloumi, A., Texier, I. & Gross, A. Biosens. Bioelectron. 303, 118575 (2026).
4. Gross, A. J., Tanaka, S., Colomies, C., Giroud, F., Nishina, Y., Cosnier, S., Tsujimura, S., Holzinger, M. ChemElectroChem 7, 4543 (2020).
5. Olivotto, L., Righetti, C., Perard, J., Kühnel, M., Cavazza, C., Le Goff, A. J. Mater. Chem. A 14(3), 1705 (2026).
6. Gross, A. J. et al. Talanta 131, 228 (2015).
7. Meiller, A. J. et al. Anal. Chem. 92, 1804 (2020).

3. MODALITÉS D'ENCADREMENT DE LA THÈSE
L'avancement du projet sera suivi à travers des réunions régulières avec le ou la doctorant(e), organisées chaque semaine ou toutes les deux semaines. Le ou la doctorant(e) y présentera ses résultats afin de bénéficier de retours et d'échanges scientifiques. Ces réunions permettront également de discuter des éventuelles difficultés rencontrées et d'identifier collectivement les stratégies les plus adaptées pour atteindre les objectifs du projet. Le ou la doctorant(e) bénéficiera d'un Comité de Suivi Individuel (CSI). Il ou elle rédigera un rapport annuel d'avancement et participera à un entretien annuel avec le CSI durant les deux premières années de thèse. Le ou la doctorant(e) participera également aux réunions d'équipe. Les échanges avec les collaborateurs externes, notamment le CRNL, et éventuellement à la Faculté de médecine de l'UGA et/ou au CERMAV, auront lieu par visioconférence ou sur site.

4. CONDITIONS SCIENTIFIQUES, MATÉRIELLES ET FINANCIÈRES
Les équipements généraux nécessaires à la réalisation du projet sont disponibles au DCM ainsi qu'auprès de nos collaborateurs et plateformes partenaires. Les expériences in vivo chez le rat seront réalisées au sein de l'équipe du CRNL. Certaines techniques de caractérisation qui ne sont pas disponibles directement sur nos sites pourront être nécessaires ou avantageuses pour le projet, par exemple la spectroscopie photoélectronique X (XPS). Les expériences in vitro et in vivo impliquant des échantillons biologiques humains ou des animaux devront être réalisées dans le respect strict des règles éthiques et de sécurité. Le ou la doctorant(e) devra respecter les règlements internes et les protocoles d'hygiène et de sécurité du DCM ainsi que des laboratoires partenaires. Le projet impliquera l'utilisation de certains solvants et réactifs toxiques, notamment des solvants organiques, des réactifs de méthacrylation et de diazotation, ainsi que des nanomatériaux. Les procédures de sécurité habituelles devront être appliquées, notamment le port de lunettes de protection, de gants et d'une blouse, ainsi que l'utilisation de sorbonnes adaptées, dont une sorbonne dédiée aux nanomatériaux.

Lieu:
1.
Département de Chimie Moléculaire (UMR 5250), 570 Rue de la Chimie, Université Grenoble Alpes, 38610 Gières, France (lieu principal).

Site partenaire pour les expérimentations in vivo :
2.
Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS UMR5292, INSERM, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon (CRNL), U1028/UMR5292, équipe TIGER, F-69500 Bron, France.

Ce projet de thèse financé par l'ANR (NeuroNOx, 2026-2030) repose sur une collaboration importante avec le Dr Marinesco et son équipe pour la réalisation des expérimentations in vivo au niveau cérébral. Le doctorant ou la doctorante partagera des échantillons et effectuera de courtes missions de recherche au laboratoire lyonnais afin de faire progresser le volet in vivo du projet.

La personne recrutée travaillera en étroite collaboration avec un second doctorant ou une seconde doctorante, dont le démarrage est également prévu le 01/12/2026 sous la direction du Dr Gross (avec R. Auzély), et qui développera des stratégies complémentaires pour le suivi in vivo de biomarqueurs (dans un contexte autre que les neurosciences). Cette complémentarité offrira un environnement local de recherche particulièrement collaboratif. Un chercheur ou une chercheuse postdoctorale sera également recruté(e) ultérieurement dans le cadre de ce projet ANR afin de contribuer aux expérimentations in vivo. Le projet bénéficiera par ailleurs de collaborations avec la Faculté de médecine et le CERMAV de l'Université Grenoble Alpes (UGA).

5. DIFFUSION, PUBLICATIONS ET CONFIDENTIALITÉ
La participation à des conférences régionales, nationales et internationales sera encouragée. La participation à des événements scientifiques est essentielle au développement des compétences de communication scientifique et à la diffusion des résultats. Le ou la doctorant(e) sera également impliqué(e) dans la préparation de publications scientifiques.

Certains résultats pourront faire l'objet de brevets. Toute diffusion publique des résultats devra donc être préalablement approuvée par la direction de thèse. Le poste est situé dans une Zone à Régime Restrictif (ZRR), dans le cadre du dispositif français de Protection du Potentiel Scientifique et Technique de la Nation (PPST). Les règles locales relatives à la confidentialité devront être strictement respectées.

6. PROFIL ET COMPÉTENCES RECHERCHÉS
- Une formation en électrochimie ou bioélectrochimie est requise, avec un diplôme de Master ou équivalent.
- Un fort intérêt ou des connaissances en biochimie, notamment concernant les enzymes et la biologie du monoxyde d'azote, seraient particulièrement appréciés.
- Des compétences en fonctionnalisation et caractérisation de surfaces seraient un atout.
- Esprit critique et analytique, motivation, créativité et curiosité sont essentiels.
- Capacité à travailler de manière autonome ainsi qu'en équipe, sur des problématiques multidisciplinaires.
- Anglais : niveau B2 minimum requis ; niveau C1 souhaité (ou équivalent).
7. MODALITÉS DE CANDIDATURE
Les candidat(e)s devront fournir :
- un CV
- une lettre de motivation

Rémunération et avantages

Rémunération

La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel

Congés et RTT annuels

44 jours

Pratique et Indemnisation du TT

Pratique et indemnisation du TT

Transport

Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu’à 300€

À propos de l’offre

À propos du CNRS

Le CNRS est un acteur majeur de la recherche fondamentale à une échelle mondiale. Le CNRS est le seul organisme français actif dans tous les domaines scientifiques. Sa position unique de multi-spécialiste lui permet d’associer les différentes disciplines pour affronter les défis les plus importants du monde contemporain, en lien avec les acteurs du changement.

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