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Doctorant(e) en physiologie, physiopathologie, biologie du cancer H/F

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : mercredi 18 mai 2022

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Informations générales

Référence : UMR5203-MANGAR-002
Lieu de travail : MONTPELLIER
Date de publication : mercredi 27 avril 2022
Nom du responsable scientifique : Julie PANNEQUIN
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 1 octobre 2022
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

Développement de PROTAC ciblant PXR pour le traitement du cancer colorectal

Nous avons démontré que le récepteur nucléaire PXR (NR1I2) est préférentiellement exprimé et activé dans les cellules souches cancéreuses (CSC) des cancers coliques et que l'extinction de son expression par interférence à l'ARN ou miRNA sensibilise cette population cellulaire, normalement résistante à la chimiothérapie, et ainsi retarde significativement la récidive tumorale dans des modèles de xénogreffes de cellules humaines in vivo. A ce jour il n'existe pas d'inhibiteur de PXR utilisable en clinique mais nous avons développé une première série de composés originaux (PROTACs) induisant la dégradation ciblée de PXR.
Les PROTACs (« Proteolysis Targeting Chimera ») sont des molécules chimiques bifonctionnelles qui lient simultanément une protéine cible et une E3-ubiquitine ligase. Une demande d'invention a été déposée et un premier brevet est en cours de rédaction. Les PROTACs que nous avons synthétisés induisent la poly-ubiquitination de PXR qui est ainsi dégradée en petits peptides et acides aminés par le complexe du protéasome suite au recrutement de l'E3 ubiquitine ligase Cereblon (CRBN). Il s'agit du premier knock-down chimique de ce facteur de chimiorésistance des CSCs. Nous avons notamment caractérisé la molécule JMV7048 comme le premier PROTAC capable d'induire in vitro et in vivo la dégradation de PXR. Cette molécule est constituée d'une part d'un ligand de très haute affinité (1nM, PMI) pour PXR et du thalidolimode, ligand de Cereblon. L'approche PROTAC apparaît comme une stratégie néoadjuvante innovante afin d'induire la dégradation ciblée de PXR et sensibiliser les CSCs aux chimiothérapies. Nous sommes cependant conscients que seule une très faible proportion des composés actifs d'intérêt a des propriétés physico-chimiques, ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) et une toxicité adéquates permettant d'en faire in fine des médicaments. En effet, notamment la masse moléculaire de ces molécules est relativement importante en comparaison à la pharmacopée classique. Ainsi, au stade d'avancement de notre projet, nous pensons que seule une optimisation des propriétés bio-pharmaceutiques du JMV7048 et l'identification de la meilleure formulation et route d'administration, nous permettront de valider une telle approche in vivo. Ainsi, l'optimisation de la structure chimique de notre 1er hit et le développement de nanoparticules biodégradables de vectorisation basées sur cette technologie seront couplés à des analyses bio-pharmaceutiques avant de les tester dans des modèles précliniques.

En lien étroit avec l'équipe de l'IBMM, le.a doctorant.e travaillera essentiellement dans l'équipe « Signalisation, Plasticité et cancer » à l'IGF et participera aux discussions et aux transferts d'informations avec l'équipe « chimie des acides aminés, hétérocycles, peptides et protéines » de l'IBMM. Elle sera plus particulièrement en charge de la réalisation de toutes les expériences de validations biologiques sur les différentes lignées cellulaires (NanoBRET CRBN, Western-blot, RT-qPCR, matrices de synergie de viabilité cellulaire, cytométrie en flux, et auto-renouvellement des CSCs), ainsi qu'in vivo. A ce titre une autorisation d'expérimentation animale sera exigée pour toute candidature.

Contexte de travail

Notre équipe de recherche est installée à l'Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF, Montpellier). Cet institut est une unité mixte entre le CNRS, l'INSERM et L'université de Montpellier.

Notre équipe de recherche est reconnue pour ses travaux sur les cellules souches cancéreuses et nous nous intéressons à leur signalisation cellulaire et à leur plasticité et étudions particulièrement leur implication dans le processus de récidive tumorale dans le contexte du cancer du côlon. Nos recherches se déclinent en trois axes principaux. Le premier est focalisé sur la chimiorésistance des CSC et le décryptage des mécanismes sous-jacents afin d'identifier des moyens permettant de sensibiliser ces cellules aux différents agents de chimiothérapie. Le deuxième axe propose d'étudier la plasticité des CSC sous l'angle du contrôle traductionnel, et tout particulièrement par le biais des modifications de l'ARN (épitranscriptome). Enfin la dissémination tumorale constitue le sujet du troisième axe, avec comme focus la caractérisation des cellules tumorales circulantes, la dissémination précoce et la dormance tumorale.

Le projet de thèse se situe à l'interface entre la biologie cellulaire et la chimie thérapeutique. Il est adossé à un projet financé par le CNRS (PRIME 80) qui associe notre équipe à celle du Dr. Muriel AMBLARD, chimiste à l'Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM, Montpellier)

L'étudiant(e) sera encadré(e) par le Dr Jean Marc PASCUSSI, Chargé de recherche à l'INSERM, spécialiste du récepteur PXR.

Publications récentes et notables de notre équipe de recherche :
Niclosamide induces miR-148a to inhibit PXR and sensitize colon cancer stem cells to chemotherapy. Bansard L, Bouvet O, Moutin E, Le Gall G, Giammona A, Pothin E, Bacou M, Hassen-Khodja C, Bordignon B, Bourgaux JF, Prudhomme M, Hollande F, Pannequin J, Pascussi JM, Planque C. Stem Cell Reports. 2022 Apr 12;17(4):835-848.
Alteration of ribosome function upon 5-fluorouracil treatment favors cancer cell drug-tolerance. Therizols G, Bash-Imam Z, Panthu B, Machon C, Vincent A, Ripoll J, Nait-Slimane S, Chalabi-Dchar M, Gaucherot A, Garcia M, Laforêts F, Marcel V, Boubaker-Vitre J, Monet MA, Bouclier C, Vanbelle C, Souahlia G, Berthel E, Albaret MA, Mertani HC, Prudhomme M, Bertrand M, David A, Saurin JC, Bouvet P, Rivals E, Ohlmann T, Guitton J, Dalla Venezia N, Pannequin J, Catez F, Diaz JJ. Nat Commun. 2022 Jan 10;13(1):173.
CD44v6 Defines a New Population of Circulating Tumor Cells Not Expressing EpCAM. Belthier G, Homayed Z, Grillet F, Duperray C, Vendrell J, Krol I, Bravo S, Boyer JC, Villeronce O, Vitre-Boubaker J, Heaug-Wane D, Macari-Fine F, Smith J, Merlot M, Lossaint G, Mazard T, Portales F, Solassol J, Ychou M, Aceto N, Mamessier E, Bertucci F, Pascussi JM, Samalin E, Hollande F, Pannequin J. Cancers (Basel). 2021 Oct 2;13(19):4966.
FTO-mediated cytoplasmic m6Am demethylation adjusts stem-like properties in colorectal cancer cell. Relier S, Ripoll J, Guillorit H, Amalric A, Achour C, Boissière F, Vialaret J, Attina A, Debart F, Choquet A, Macari F, Marchand V, Motorin Y, Samalin E, Vasseur JJ, Pannequin J, Aguilo F, Lopez-Crapez E, Hirtz C, Rivals E, Bastide A, David A. Nat Commun. 2021 Mar 19;12(1):1716
Pregnane 1 X-receptor promotes stem cell-mediated colon cancer relapse. C. Planque*, F. Rajabi1*, ≠, J. Pannequin≠, JM. Pascussi≠. Oncotarget. 2016 Jul 18. doi: 10.18632/oncotarget.10646.

Contraintes et risques

Travail sur lignées cellulaires humaines et en zone confinée. Pas de manipulation de produits radioactifs.

Informations complémentaires

Les candidat·e·s recherché·e·s pourront faire valoir :
• un diplôme de Master en biochimie, en biologie moléculaire ou cellulaire,
• une expérience pratique de plusieurs techniques expérimentales en biologie cellulaire et moléculaire,
• une bonne maîtrise de la communication orale et écrite, en français et en anglais,
• une expérience en expérimentation animale est un pré requis

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