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H/F Thèse en Biologie cellulaire / Interactions hôte-pathogène

Cette offre est disponible dans les langues suivantes :
Français - Anglais

Date Limite Candidature : jeudi 20 mai 2021

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Informations générales

Référence : UMR5089-EMILAY-003
Lieu de travail : TOULOUSE
Date de publication : jeudi 29 avril 2021
Nom du responsable scientifique : Layre Emilie
Type de contrat : CDD Doctorant/Contrat doctoral
Durée du contrat : 36 mois
Date de début de la thèse : 6 septembre 2021
Quotité de travail : Temps complet
Rémunération : 2 135,00 € brut mensuel

Description du sujet de thèse

"Rôle des vésicules extracellulaires dans les interactions hôte-pathogène et la virulence de Mycobacterium tuberculosis "
La tuberculose est l'une des 10 principales causes de décès dans le monde (OMS, 20) (1). L'agent étiologique, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), infecte les macrophages alvéolaires et établit une infection chronique chez l'homme grâce à sa capacité d'adaptation aux conditions intracellulaires et aux réponses immunitaires de l'hôte (2). Une meilleure compréhension des interactions hôte-pathogène de cette infection est nécessaire pour le développement de moyens de lutte plus efficaces. Chaque cellule vivante libère des vésicules extracellulaires (VE) qui transportent diverses molécules (lipides, protéines, acides nucléiques) et jouent des rôles importants dans la communication intercellulaire, la régulation des réponses immunitaires ou la virulence bactérienne (3). De même, lors de l'infection par Mtb, les cellules infectées et le bacille lui-meme libèrent des VE. Si les interactions hôte-pathogène de cette infection ont essentiellement été étudiées à l'interface directe entre les 2 organismes, la diffusion de facteurs bactériens et eucaryotes au sein des VE contribue très probablement de manière significative à ces interactions au site de l'infection et au-delà (4, 5). Cependant, la caractérisation de la composition et des propriétés immunomodulatrices de ces VE reste largement incomplète.
Dans ce contexte, le but de ce projet est de mieux caractériser les interactions de ces vésicules avec la cible privilégiée de Mtb : les macrophages. Notamment, nous etudieront leur capacité à réguler les propriétés inflammatoires et microbicides des macrophages. Nous étudierons la capacité des VE à activer et induire la production de cytokines et l'autophagie, via leur interaction avec les récepteurs de l'immunité innée ou Pattern Recognition Receptors (PRRs), tels que les Toll Like Receptors (TLRs) ou les lectines de type C. Leur trafic intracellulaire, qui conditionne leurs propriétés immunomodulatrices, sera également étudié par microscopie super-résolution. Les vésicules libérées en présence de mycobactéries de virulence variable seront étudiées comparativement dans ces différents tests. Afin de déchiffrer les bases moléculaires de leurs propriétés immunomodulatrices, nous entreprendrons de caractériser leur contenu en ligands PRR par des méthodes de type omique, entre autres. Compte tenu de leur pertinence pour l'étude des interactions hôte-pathogène, une meilleure caractérisation des VE fournira des informations importantes sur la pathogenèse de Mtb.

Méthodes : culture de cellules et de mycobactéries, purification des vésicules (gradient de densité, chromatographie d'exclusion), microscopie MET et super-résolution, tests d'activation des rapporteurs et bioessai fonctionnel sur cellules primaires, cytométrie en flux, Western blot, ELISA, spectrométrie de masse.
References: (1) WHO. Global Tuberculosis Report 2020. https://www.who.int/tb/. (2) Ernst J. D. Mechanisms of M. tuberculosis Immune Evasion as Challenges to TB Vaccine Design. Cell Host Microbe 2018, 24(1):34-42. (3) Robbins PD, Morelli AE. Regulation of immune responses by extracellular vesicles. Nat Rev Immunol. 2014, 14(3):195-208. (4) Prados-Rosales R, et al. Mycobacteria release active membrane vesicles that modulate immune responses in a TLR2-dependent manner in mice. J Clin Invest. 2011, 121(4):1471-83. (5) Layre E. Trafficking of Mycobacterium tuberculosis Envelope Components and Release Within Extracellular Vesicles: Host-Pathogen Interactions Beyond the Wall. Front Immunol. 2020, 11:1230.

Contexte de travail

Ce projet sera mené dans l'équipe « Immunomodulation par les lipides et glycoconjugués mycobactériens » dirigée par le Dr J. Nigou, au sein du département « Tuberculose et Biologie des infections » de l'Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS, unité mixte de recherche CNRS-Universite Paul Sabatier, Toulouse, France). L'étudiant(e) travaillera sous la supervision des Drs Emilie Layre (CR, CNRS) et Jérome Nigou (DR, CNRS). L'IPBS offre un environnement de recherche stimulant et bénéficie de plusieurs installations de pointe sur place,
notamment la protéomique et la spectrométrie de masse, la cristallographie macromoléculaire, la RMN à l'état liquide et à l'état solide, l'imagerie haute résolution
de tissus et de cellules, la cytométrie en flux et le tri cellulaire dans des
dans des laboratoires et des animaleries standard ou de securite de niveau 3.
L'IPBS est situé sur le campus principal de l'Université Toulouse III-Paul Sabatier. qui offre un enseignement multidisciplinaire dans les domaines de la science,
la santé, l'ingénierie et les technologies, et développe l'un des plus importants pôles de recherche scientifique en France. Fondé en 1996, l'IPBS est aujourd'hui composé de 16 groupes de recherche reconnus au niveau international, qui rassemblent plus de 250 scientifiques, dont nombreux post-doctorants et des doctorants nationaux et internationaux.

Contraintes et risques

L'étudiant(e) sera formé(e) pour la réalisation d'expériences en laboratoire de sécurité de niveau 2 et 3.

Informations complémentaires

Ce projet de thèse est financé par une subvention de l'ANR. Les candidats motivé(e)s et possédant un Master en Biologie Cellulaire ou Immunologie, doivent fournir un CV, un relevé officiel des notes de Master, une lettre de motivation et le contact mail de référents ayant supervisé leur travail en laboratoire.

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