Missions

L’association sulfadoxine – pyriméthamine est utilisée à travers toute l’Afrique pour le traitement préventif intermittent du paludisme chez la femme enceinte et la chimioprévention du paludisme saisonnier chez l’enfant de moins de 5 ans. L’accumulation de mutations sur les gènes de la dihydrofolate réductase (pfdhfr) et la dihydroptéroate synthase (pfdhps) de Plasmodium falciparum est à l’origine de résistance et menace l’efficacité de ce traitement.
La mutation I431V du gène pfdhps fut identifiée pour la première fois au Nigéria en 2006 et des quintuples mutants de pfdhps furent récemment décrits en Afrique Centrale. Cette nouvelle mutation semble être une mutation émergente dans ces pays.
La mission du candidat consistera à réaliser des simulations prédictives à l'échelle atomique sur les formes sauvages et mutées de DHPS, afin d'acquérir une connaissance fondamentale des mécanismes moléculaires qui régissent leur activité enzymatique et les dysfonctionnements associés.
Ce travail sera mené dans un cadre collaboratif et hautement interdisciplinaire (études épidémiologiques, pharmacodynamie, mesure d'activité enzymatique, etc).

Activités

L’étude enzymatique de la dihydroptéroate synthase (DHPS) permettra de déterminer le rôle exact des différentes mutations de pfdhps dans la résistance à la Sulfadoxine.
Le candidat mènera principalement des calculs de dynamique moléculaire pour accéder aux propriétés structurales et dynamiques de dhps, ainsi que des simulations QMMM pour caractériser ses mécanismes réactionnels et l'effet des mutations sur cette activité.
La prévalence des mutations de pfdhps sera déterminée par Séquençage Sanger des échantillons provenant de 18 sites répartis sur 7 pays d’Afrique.
La modélisation permettra d’évaluer les changements de conformation associés à des mutations uniques ou multiples et à l'interaction enzyme/substrat. Cette partie sera réalisée au LAAS-CNRS, sous la direction de Dr. Marie Brut et consistera à modéliser la physico-chimie des biomolécules et leurs interactions avec une précision atomique. Cette approche offrira la possibilité de caractériser les mutations spécifiques et le mécanisme par lequel elles génèrent un possible dysfonctionnement.

Compétences

- doctorat en physique ou chimie théorique
- simulations atomistiques (DM, DFT, QMMM)
- expertise en mécanismes réactionnels en milieu solvates
- expertise en molécules biologiques ou organiques
- autonomie sur les calculs HPC

Contexte de travail

Le travail sera mené au LAAS, dans l'équipe M3, qui a l'expertise de ce système et des techniques employée. Il sera mené en étroite collaboration avec l'équipe INFINITY (INSERM Toulouse, Pr Antoine Berry) dans le cadre d'un consortium ANR.

Le poste se situe dans un secteur relevant de la protection du potentiel scientifique et technique (PPST), et nécessite donc, conformément à la réglementation, que votre arrivée soit autorisée par l'autorité compétente du MESR.

Contraintes et risques

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