Missions

. Les 3 objectifs du projet seront :
- Produire des nano gouttelettes de taille monodisperses en utilisant la microfluidique,
-Trouver la composition optimale des gouttelettes (perfluorocarbone et/ou tensioactif) pour une pression ultrasonore de vaporisation inferieure à 0,6 MPa.
- Etudier au microscope l'ouverture d'un modèle artificiel de BHE sur une puce, fournie par un collaborateur.
-Ces expérimentations utiliseront une configuration expérimentale dédiée qui devra être optimisée.

Activités

A. Conception et Fabrications des chips
B. Production des goutes
C. Etude d’interactions goutes avec onde ultrasonore
Méthodes :
Microscopie optique
Diffusion de la lumière

Compétences

Ultrasons
Microfluidique
La connaissance du langage de programmation Python sera appréciée mais pas indispensable

Contexte de travail

La recherche proposée sera hébergée au LPENS, un laboratoire au centre de Paris sous la direction du Pr. Wladimir Urbach (https://orcid.org/0000-0002-1673-6923) en collaboration avec Dr Nicolas Taulier (https://www.lib.upmc.fr/~ntaulier/).
Ce projet sera réalisé en étroite collaboration avec
- Ayako Yamada qui travaille sur la formation in situ et la micro vascularisation d'organoïdes cérébraux humains sur un substrat artificiel intégré dans une puce microfluidique
- Christine Contino-Pépin qui synthétise pour nous les tensioactifs fluorés.
Tous les instruments de microfluidique sont disponibles au LPENS.
Des expériences impliquant des ultrasons seront en partie réalisées au Laboratoire d’Imagerie Biomédicale (à 15min de marche du LPENS), dans une équipe spécialisée en ultrasons thérapeutiques dirigée par Nicolas Taulier

Informations complémentaires

NANOGOUTTELETTES POUR L'OUVERTURE DE LA BARRIÈRE HÉMATOENCEPHALIQUE
POSTE POSTDOC DE 1 AN renouvelable 1 fois

Laboratoire de Physique de l’Ecole Normale Supérieure & Laboratoire d’Imagerie Biomédicale (Paris France)

État de l'art. Les tumeurs cérébrales, les traumatismes, les lésions vasculaires, les maladies neurodégénératives et neuropsychiatriques ou encore l'épilepsie touchent aujourd'hui une personne sur trois dans le monde, ce qui représente un problème de santé publique grave qui doit être résolu par des principes actifs qui doivent franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE) pour atteindre leur objectif. Bien que l’intégrité de la BHE soit compromise au cours de l’évolution de la plupart de ces pathologies, son franchissement reste un défi clé à relever pour le traitement des maladies cérébrales. Les ultrasons focalisés (FUS) sont apparus comme une approche propice pour surmonter l'obstacle de la BHE en utilisant l'interaction entre le champ de pression acoustique et les microbulles (MB) injectées par voie intraveineuse pour provoquer son l'ouverture transitoire. Actuellement, la plupart des études précliniques et cliniques utilisent des agents de contraste échographiques commerciaux. Ces MB, injectés par voie intraveineuse, circulent dans le système vasculaire. Stimulée par la pression ultrasonore, l’oscillation stable des MB induit un stress mécanique et une expression négative transitoire des protéines qui maintiennent la jonction étroite entre les cellules endothéliales, assurant ainsi l’imperméabilité de la BHE. Associée au guidage par résonance magnétique, la FUS apparaît comme une nouvelle modalité non invasive permettant une ouverture sûre et transitoire de la BHE avec une précision spatiale submillimétrique. La fonction normale de la barrière est restaurée après quelques heures. Ces MB présentent deux inconvénients majeurs. La première est leur disparition après environ 15 minutes suivant leur injection car le gaz encapsulé dans le noyau de la bulle est rapidement dissous dans le plasma. La seconde est leur polydispersité en taille. Le champ acoustique est choisi pour que les MB ayant un diamètre donné (généralement égal à la moyenne de tous les MB) oscillent en volume. Mais alors, les MB avec un diamètre beaucoup plus grand risquent d’imploser, provoquant une hémorragie. C'est pourquoi aucun des produits de contraste échographiques commerciaux n'a été autorisé, et ne le sera probablement jamais, par les agences médicales (FDA ou EMA) pour être utilisé comme ouvreur de BHE.

Objectif du projet. Comme alternative plus sûre aux agents de contraste échographiques commerciaux pour ouvrir la BHE, nous proposons d’utiliser des nanogouttelettes de perfluorocarbone. Ces nanogouttelettes seront produites par microfluidique pour assurer une taille monodisperse. A une pression de FUS donnée, ces nanogouttelettes vont se transformer en microbulles monodisperses. Les 3 objectifs du projet seront :
- Produire des nanogouttelettes de taille monodisperse en utilisant la microfluidique,
-Trouver la composition optimale des gouttelettes (perfluorocarbone et/ou tensioactif) pour une pression ultrasonore de vaporisation inferieur à 0,6 MPa.
-Etudier au microscope l'ouverture d'un modèle artificiel de BHE sur une puce, fournie par un collaborateur. Ces expérimentations utiliseront une configuration expérimentale dédiée qui devra être optimisée.

Implantation. La recherche proposée sera hébergée au LPENS, un laboratoire au centre de Paris sous la direction du Pr. Wladimir Urbach (https://orcid.org/0000-0002-1673-6923) et/ou Dr Nicolas Taulier (https://www.lib.upmc.fr/~ntaulier/). Le projet sera réalisé en étroite collaboration avec (i) Ayako Yamada qui travaille sur la formation in situ et la micro vascularisation d'organoïdes cérébraux humains sur un substrat artificiel intégré dans une puce microfluidique et (ii) Christine Contino-Pépin qui synthétise pour nous les tensioactifs fluorés. Tous les instruments de microfluidique sont disponibles au LPENS. Des expériences impliquant des ultrasons seront réalisés au LIB, dans une équipe spécialisée en ultrasons thérapeutiques.

Profil attendu. Le candidat doit être titulaire d'un doctorat. et devrait avoir une expérience en échographie et en microfluidique.

5 références récentes pertinentes.
1. “Acoustic droplet vaporization of perfluorohexane emulsions at an ultrasonic frequency of 1.1 MHz.”
Langmuir 39 (2023) 15716-15729.(doi:10.1021/acs.langmuir.3c02272)
2. “Perfluorocarbon Nanodroplets as Potential Nanocarriers for Brain Delivery Assisted by Focused Ultrasound-Mediated Blood–Brain Barrier Disruption”. Pharmaceutics 14 (2022) 1498 (doi:10.3390/pharmaceutics14071498)
3. “In vitro evaluation of polymeric nanoparticles with a fluorine core for drug delivery triggered by focused ultrasound.
Colloids Surf”. B 200 (2021) 111561 (doi:10.1016/j.colsurfb.2021.111561)
4. “Molecular study of ultrasound-triggered release of fluorescein from liposomes. “
Langmuir 37 (2021) 3868-3881 (doi:10.1021/acs.langmuir.0c03444)
5. “Ultrasound-triggered delivery of paclitaxel encapsulated in emulsion at low acoustic pressures. “
J. Mat. Chem. B 8 (2020) 1640-1648 (doi:10.1039/c9tb02493j)